非布司他是由日本武田制藥開(kāi)發(fā)的一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，于2009年2月13日獲FDA批準用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(cháng)期控制（商品名Uloric）。在美國，非布司他的化合物專(zhuān)利US614520原定于2014年3月25日屆滿(mǎn)，在延期5年后，其有效期一直延續至2019年3月。目前，FDA橙皮書(shū)中收載的與非布司他相關(guān)且尚處于有效期內的專(zhuān)利如表1所示。
表1 非布司他主要的原研美國專(zhuān)利
雖然非布司他的化合物專(zhuān)利US5614520未進(jìn)入中國，而且晶型專(zhuān)利的中國原案申請CN99801366已被駁回，但分案申請CN201210150503與CN201010562692均尚處于實(shí)質(zhì)審查階段，而且其制劑專(zhuān)利CN201010113414（分案）已獲授權，保護了含有A型非布司他、賦形劑以及崩解劑的片劑。鑒于國內非布司他的仿制工作早已展開(kāi)，且已有多家仿制藥獲批上市，因此，仿制藥業(yè)在規避原研專(zhuān)利時(shí)，均紛紛對自己的產(chǎn)品進(jìn)行了專(zhuān)利布局。本文即對國內仿制藥企業(yè)的非布司他專(zhuān)利布局情況進(jìn)行了分析。
整體趨勢與技術(shù)分布
圖1 國內非布司他相關(guān)專(zhuān)利年度申請量-授權情況分布
所述授權情況是指當年申請的專(zhuān)利最終的授權情況，所述（曾）授權的專(zhuān)利包括了雖然獲得授權但因為未繳納年費而導致專(zhuān)利權終止的專(zhuān)利，所述（尚）未授權的專(zhuān)利包括尚處于實(shí)質(zhì)審查階段與撤回、視為撤回及駁回等已經(jīng)終止審查的專(zhuān)利申請，下同。
圖2 國內非布司他相關(guān)專(zhuān)利年度申請量-技術(shù)類(lèi)型分布情況
從上圖2可以看出，方法專(zhuān)利（包括化合物合成、晶型制備、組合物制備與新用途）、物質(zhì)專(zhuān)利（包括衍生物、新晶型、中間體）與組合物專(zhuān)利（包括未限定劑型的組合與特定劑型）的申請量分別于2012年、2009年與2017年達其峰值。
2015年及以前申請的各類(lèi)專(zhuān)利的授權率如下表2所示。
表2 各類(lèi)專(zhuān)利授權率統計情況（2015年之前申請）
物質(zhì)專(zhuān)利
圖3 國內非布司他物質(zhì)相關(guān)專(zhuān)利年度申請量與授權情況分布
圖4 國內非布司他相關(guān)物質(zhì)專(zhuān)利的主要保護對象-授權情況分布
圖4中（曾）授權與（尚）未授權的專(zhuān)利分別根據其公開(kāi)文本與授權文本的權利要求1判斷各自的主要保護對象。
上圖中除了新晶型與中間體以外的物質(zhì)專(zhuān)利實(shí)現轉化的可能性極小，本文不予以討論。尤其值得注意的是，作為規避原研晶型專(zhuān)利與含有晶型的組合物專(zhuān)利的策略之一，國內企業(yè)、機構或個(gè)人申請了相對較多的非布司他晶型，且有著(zhù)相對較高的授權率（17/32）。（曾）授權的新晶型專(zhuān)利的專(zhuān)利壽命如表3所示。
表3 國內非布司他新晶型專(zhuān)利的專(zhuān)利壽命分析
從表3可以看出，大部分已獲授權的非布司他晶型專(zhuān)利的專(zhuān)利權均得到了有效的維持，說(shuō)明申請人對相關(guān)專(zhuān)利的重視程度與依賴(lài)性，增加了相關(guān)專(zhuān)利轉化的可能性。
除了晶型專(zhuān)利，重慶醫藥工業(yè)研究院有限責任公司申請的中間體專(zhuān)利CN200910103095的專(zhuān)利權亦得以了很好的維持，其專(zhuān)利壽命已達2174天。
組合物/制劑專(zhuān)利
國內非布司他組合物/制劑相關(guān)專(zhuān)利年度申請量-授權情況如圖5所示。
圖5 國內非布司他組合物/制劑相關(guān)專(zhuān)利年度申請量-授權情況分布
國內非布司他組合物/制劑相關(guān)專(zhuān)利的主要保護對象-授權情況分布如圖6所示。
圖6 國內非布司他組合物/制劑相關(guān)專(zhuān)利主要保護對象-授權情況分布
（曾）授權的國內非布司他組合物/制劑相關(guān)專(zhuān)利的專(zhuān)利壽命如表4所示。
表4 非布司他國內組合物/制劑專(zhuān)利壽命情況
從上表可以看出，非布司他所有（曾）授權的國內組合物/制劑專(zhuān)利的專(zhuān)利權均得以了很好的維護。
方法專(zhuān)利
圖7 國內非布司他相關(guān)方法專(zhuān)利年度申請量-授權情況
圖8 國內非布司他相關(guān)方法專(zhuān)利主要保護對象-授權情況
表5 國內非布司他相關(guān)方法專(zhuān)利壽命情況
如上表所示，國內（曾）授權的非布司他相關(guān)方法專(zhuān)利的專(zhuān)利權大多得以了很好的維護。
結束語(yǔ)
中華醫學(xué)會(huì )風(fēng)濕病學(xué)分會(huì )制定并發(fā)布的《2016中國痛風(fēng)診療指南》（下文簡(jiǎn)稱(chēng)“《指南》”）指出，我國雖然缺乏全國范圍內痛風(fēng)的流行病學(xué)調查資料，但根據不同時(shí)間、不同地區報告的痛風(fēng)患病情況，目前我國的痛風(fēng)患病率在1%~3%之間，而且呈逐年上升的趨勢。國家風(fēng)濕病數據中心網(wǎng)絡(luò )注冊及隨訪(fǎng)研究的階段數據顯示，截至2016年2月，基于全國27個(gè)省、市、自治區100 家醫院的 6 814 例痛風(fēng)患者有效病例發(fā)現，我國痛風(fēng)患者平均年齡為 48.28 歲（男性 47.95 歲，女性 53.14 歲），逐步趨年輕化，男:女為 15:1。雖然《指南》對非布司他、苯溴馬隆與別嘌醇均予以了推薦，但引用多項試驗證實(shí)，非布司他的多項指標優(yōu)于別嘌醇。
目前，已有江蘇恒瑞、江蘇萬(wàn)邦與杭州朱養心藥的三家非布司他片仿制藥獲準上市銷(xiāo)售，而且此三家企業(yè)均了完成了BE試驗的公示，此外，江蘇華世通與揚子江均已完成了BE試驗。因此，非布司他的市場(chǎng)競爭勢必愈發(fā)激烈。
專(zhuān)利作為一種知識產(chǎn)權，在市場(chǎng)競爭中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。除了技術(shù)的排他性，專(zhuān)利也有助于提高企業(yè)及其產(chǎn)品的知名度，因此值得足夠重視。
從本文的分析可以看出，國內機構與企業(yè)從物質(zhì)、組合物方法等各方面對非布司他相關(guān)的技術(shù)進(jìn)行了全面的布局，而且授權率與專(zhuān)利權維持情況均較良好，充分體現了非布司他專(zhuān)利布局的意義與成果。
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