Nature深度：CAR-T療法想要騰飛這個(gè)問(wèn)題一定要解決

熱門(mén)推薦：抗原陽(yáng)性 , 淋巴瘤 , 基因工程 , CAR-T療法 ,

來(lái)源：藥明康德

2019-03-18

AR-T細胞療法是治療癌癥的革命性療法之一。它通過(guò)基因工程改造患者自身的T細胞，讓它們成為攻擊癌癥的細胞武器。靶向CD19抗原的兩款獲批CAR-T療法（諾華的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta）在治療B細胞急性淋巴性白血病（ALL）和彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）方面表現出出色的療效。

然而，隨著(zhù)更多的患者接受CAR-T療法的治療，而且更長(cháng)隨訪(fǎng)數據開(kāi)始出現，業(yè)界發(fā)現大約30-50%接受抗CD19的CAR-T療法的患者在達到緩解之后癌癥會(huì )再度復發(fā)，大多數復發(fā)出現在接受治療后一年內。復發(fā)并不局限于靶向CD19的療法，靶向其它靶點(diǎn)的CAR-T療法在臨床試驗中也面臨患者復發(fā)的挑戰。而且10-20%接受抗CD19的CAR-T療法的患者最初就無(wú)法進(jìn)入緩解期，CAR-T療法在治療B細胞白血病和淋巴瘤之外癌癥類(lèi)型的表現也不盡如人意。

隨著(zhù)CAR-T療法的應用不斷擴展，理解CAR-T療法的局限并克服這些障礙，對發(fā)掘CAR-T療法的全部潛能至關(guān)重要。日前，《Nature Reviews Clinical Oncology》上發(fā)表的一篇綜述盤(pán)點(diǎn)了限制CAR-T療法長(cháng)期緩解疾病的種種障礙，作者同時(shí)對克服這些局限性的潛在策略和研究進(jìn)行了總結。今天藥明康德微信團隊將與讀者分享這篇綜述的精彩內容。

障礙1：無(wú)法進(jìn)入緩解期

患者想要從CAR-T療法中獲益的先決條件是他們體內的T細胞能夠成功生產(chǎn)出CAR-T療法，而且接受治療之后能夠產(chǎn)生細胞**反應，理想情況下進(jìn)入完全緩解。然而，有些患者無(wú)法滿(mǎn)足這些先決條件……

CAR-T療法的一個(gè)特點(diǎn)是療法制造過(guò)程復雜，需要從患者體內收集足夠數量的T細胞，并且及時(shí)完成基因工程對T細胞的改造和T細胞的擴增和純化。這些復雜過(guò)程中的每一步都有可以改進(jìn)的空間。例如，在某些患者中，由于接受前期化療，或者本身疾病癥狀嚴重，導致無(wú)法收集到足夠的T細胞制造CAR-T療法。目前幾乎所有CAR-T細胞產(chǎn)品都會(huì )使用CD4+ T細胞和CD8+ T細胞，然而CD4+和CD8+ T細胞之間的比例在每個(gè)患者之間相差甚遠，這可能影響CAR-T產(chǎn)品的療效。

CAR-T產(chǎn)品中的其它細胞成分也可能影響產(chǎn)品的療效，近期的一個(gè)案例是在對T細胞進(jìn)行CAR轉染時(shí)，由于T細胞中混入了B細胞的雜質(zhì)，導致患者對CAR-T療法產(chǎn)生抗性（學(xué)術(shù)經(jīng)緯相關(guān)閱讀：關(guān)注！Nature子刊揭示CAR-T潛在風(fēng)險，生產(chǎn)制造需謹慎）。這一案例凸顯出起始細胞純度的重要性。美國國家癌癥中心（NCI）的研究表明，通過(guò)使用磁珠技術(shù)正向選擇CD4+和CD8+ T細胞，提高起始T細胞的純度，可以提高CAR-T產(chǎn)品的效力。

從健康供體中獲得T細胞來(lái)生產(chǎn)同種異體CAR-T細胞也是解決CAR-T細胞質(zhì)量問(wèn)題的一個(gè)潛在方法。多家公司已經(jīng)開(kāi)始研發(fā)這類(lèi)“即用型”CAR-T療法。這類(lèi)療法的優(yōu)點(diǎn)在于產(chǎn)品可以被所有患者即時(shí)使用，并且能夠克服患者自身T細胞不足或者CAR-T療法質(zhì)量不高的缺陷。這些療法仍然需要對CAR-T產(chǎn)品進(jìn)行更多的基因工程改造來(lái)限制免疫排斥反應和移植物抗宿主病（GVHD）。另一種增強CAR-T療法效果的策略是使用將CAR表達在天然殺傷（NK）細胞上。

障礙2：癌癥復發(fā)

在接受抗CD19和抗CD22的CAR-T細胞療法的前體B細胞ALL患者中，在接受治療后12個(gè)月內，可能高達50%的患者的癌癥會(huì )復發(fā)。復發(fā)通常分為兩類(lèi)：抗原陽(yáng)性的腫瘤細胞早期復發(fā)，和抗原丟失的腫瘤細胞晚期復發(fā)。對CAR-T細胞持久性和癌癥對CAR-T療法產(chǎn)生抗性的更深入的理解，對優(yōu)化CAR-T療法非常關(guān)鍵。

抗原陽(yáng)性復發(fā)

早期A(yíng)LL復發(fā)通常出現在緩解之后的最初幾個(gè)月，這通常是由于CAR-T細胞持久性有限和/或B細胞發(fā)育不全。這意味著(zhù)活躍CAR-T細胞帶來(lái)的對白血病細胞的監察功能的喪失。影響CAR-T細胞持久性的因素很多。除了T細胞自身質(zhì)量和最初的T細胞表型以外，CAR使用的共刺激蛋白域也非常關(guān)鍵。臨床前和臨床研究顯示，攜帶CD28共刺激蛋白域的CAR-T細胞持久性通常不如攜帶4-1BB共刺激蛋白域的CAR-T細胞。例如，有研究表明基于4-1BB的CAR-T細胞在血液中的中位持續時(shí)間為168天，而基于CD28的CAR-T細胞只有約30天。因此，改善CAR-T細胞持久性的努力將基于對與CAR-T細胞功能相關(guān)的T細胞生物學(xué)的進(jìn)一步了解和基于這些洞見(jiàn)對CAR-T細胞設計的改良。

除此之外，其它改良CAR-T細胞持久性的方法包括：在患者達到緩解之后，定期輸入T細胞抗原呈現細胞來(lái)激活CAR-T細胞，以此達到重新激活和擴展CAR-T細胞群體的作用。這一策略的優(yōu)點(diǎn)在于它可能提供一種通用的機制來(lái)增強CAR-T療法的效果。

將CAR-T細胞療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑或其它免疫調節療法聯(lián)用，可能提供協(xié)同效應來(lái)優(yōu)化臨床反應的速度、深度和持續性。臨床前研究表明阻斷PD-1/PD-L1信號通路可能改善CAR-T細胞療法的效力。目前也有多項臨床試驗在檢測這兩種免疫療法聯(lián)用的效果。

抗原丟失或調節介導的免疫逃逸

抗原調節是在CAR-T療法成功導致疾病緩解后癌癥再度復發(fā)的最清晰機制之一。它不但在接受CAR-T療法的患者中出現，而且出現在接受單克隆抗體和雙特異性T細胞接合器治療的患者中。目前已經(jīng)確認的導致CD19表達喪失的機制包括RNA剪接改變，導致生成的CD19的靶向表位出現變化，或者細胞表面表達減弱，和擾亂CD19向細胞表面的運輸。已有研究表明，腫瘤細胞不需要完全丟失抗原就可以對CAR-T細胞療法產(chǎn)生抗性。

由于抗原丟失或調整是腫瘤細胞逃避有效免疫療法的常見(jiàn)機制，目前多個(gè)團隊在開(kāi)發(fā)同時(shí)靶向多抗原的CAR-T療法。這一策略可以幫助解決腫瘤內在異質(zhì)性的問(wèn)題，從而降低白血病復發(fā)的風(fēng)險。目前的臨床前數據支持的多靶標手段包括使用單一CAR受體同時(shí)靶向CD-19和CD-20；將抗CD19和抗CD123的CAR-T療法聯(lián)用；使用單一CAR受體同時(shí)靶向CD19和CD22，或者使用靶向著(zhù)兩種抗原的組合CAR-T療法。目前多項臨床試驗在檢驗這一策略的臨床效果。這些臨床試驗的結果將幫助研究人員確定是否靶向兩個(gè)不同抗原就可以防止疾病復發(fā)，還是需要靶向更多抗原才能達到治愈效果。

CAR-T療法導致緩解之后鞏固療法的重要性

基于對抗原陽(yáng)性或抗原陰性癌癥復發(fā)的擔憂(yōu)，我們需要考慮如何鞏固CAR-T療法帶來(lái)的疾病緩解。對于目前CAR-T細胞療法治療的血癌患者，使用同種異體的造血干細胞移植（allo-HSCT）是一種已經(jīng)被驗證的治療選擇。因此，在接受CAR-T治療之后接受allo-HSCT是一個(gè)需要考量的問(wèn)題，特別是在事先沒(méi)有接受過(guò)allo-HSCT的患者中。有研究表明，在接受基于CD28共刺激域的抗CD19 CAR-T療法的ALL患者中，大部分隨后接受allo-HSCT的患者的預后得到改善。

結語(yǔ)

CAR-T細胞療法是抗癌歷史上前景的療法之一。然而我們仍然需要克服多個(gè)障礙，才能將這一療法用于更多癌癥患者。除了癌癥復發(fā)問(wèn)題以外，CAR-T療法還需要更好地解決患者接受療法后出現的細胞因子釋放綜合征（CRS）問(wèn)題。而且，如何將CAR-T療法擴展到治療B細胞血癌以外的癌癥領(lǐng)域，將是這一領(lǐng)域的另一個(gè)研究前沿。

進(jìn)一步改進(jìn)產(chǎn)品制造流程是提高治療結果的重要環(huán)節。與多種化療構成的組合療法類(lèi)似，靶向多種抗原的策略可能解決腫瘤復發(fā)的問(wèn)題，從而提供通向長(cháng)期緩解的途徑。在這一研究快步發(fā)展的領(lǐng)域，解決CAR-T療法的局限勢在必行，只有這樣才能擴展CAR-T療法的使用范圍，讓它更為有效，并且具備治愈患者的潛力。

點(diǎn)擊下圖，預登記觀(guān)展