日前，美國喬治城大學(xué)醫學(xué)中心Charbel Moussa領(lǐng)導的一個(gè)研究小組宣布，將諾華公司的血液腫瘤藥物Tasigna（nilotinib，尼洛替尼）用于帕金森病的治療研究，并在臨床前小鼠研究和小部分患者中獲得了積極的試驗結果。現在，他們已經(jīng)進(jìn)一步了解了nilotinib是如何在帕金森氏癥患者中發(fā)揮療效的。
目前，75名帕金森病患者參與的二期研究藥理學(xué)分析顯示，nilotinib可以降低作為該疾病標志的**α-突觸核蛋白團塊的水平，蛋白團塊的較少會(huì )增加患者大腦中多巴胺的水平。喬治城大學(xué)團隊在《藥理學(xué)研究與展望》期刊上發(fā)表了他們的研究結果。
Nilotinib是一種小分子選擇性Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，基于A(yíng)bl-imatinib復合物的結構開(kāi)發(fā)，以解決伊馬替尼不耐受和耐藥性問(wèn)題，比伊馬替尼在抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶活性和Bcr-Abl表達細胞增殖方面的效力高10-30倍。由諾華公司開(kāi)發(fā)，被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療伊馬替尼耐藥慢性髓細胞性白血病，每天兩次、推薦劑量為400毫克。在帕金森氏癥的研究中，喬治敦大學(xué)的研究人員發(fā)現，這種藥物以較低劑量的方式可以改善帕金森氏癥的生物標志物。
Moussa團隊在2013年首次發(fā)現了nilotinib抗神經(jīng)變性的治療潛能，他們測試了該藥物對于過(guò)量表達α-突觸核蛋白的小鼠的治療效果。當蛋白質(zhì)以錯誤的方式折疊時(shí)，蛋白團塊可以阻止大腦從小儲存囊泡釋放多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)。多巴胺丟失可導致運動(dòng)功能出現癥狀，也就是帕金森氏病中常見(jiàn)的協(xié)調功能受損。
在小鼠試驗中，nilotinib顯示出可以幫助清除α-突觸核蛋白的有害積累并改善運動(dòng)后。Moussa及其同事進(jìn)行了一項針對12名患者的小型試驗，包括針對晚期帕金森氏癥或路易體癡呆癥的治療效果。12位患者作為受試者，每天服用nilotinib150-300毫克（該劑量是治療白血病的安全劑量）。共有11位患者堅持服用6個(gè)月療程，其中有10位的病情得到顯著(zhù)改善。對經(jīng)過(guò)nilotinib治療6個(gè)月的患者進(jìn)行CSF標志物檢查發(fā)現，其α-突觸核蛋白、β-淀粉樣蛋白40/42和多巴胺顯著(zhù)增加，而Tau蛋白和P-Tau蛋白含量下降。脊髓液中的Tau蛋白、P-Tau蛋白、α-突觸核蛋白、β-淀粉樣蛋白的變化表明大腦中的毒蛋白清除。研究人員稱(chēng)，用于治療神經(jīng)類(lèi)衰退疾病的nilotinib劑量遠遠低于癌癥治療的劑量，所以耐藥性良好，且沒(méi)有嚴重的副作用。患者服用該藥會(huì )促進(jìn)多巴胺分泌增加；停止治療后，患者認知和運動(dòng)機能減弱。此外，研究人員發(fā)現，該藥物可以穿透血腦屏障，且效果優(yōu)于多巴胺藥物。
根據《帕金森病雜志》2016年的一份報告，觀(guān)察到nilotinib對于運動(dòng)功能和認知結果的治療改善，且帕金森病和癡呆癥患者初期接受該藥物治療，療效會(huì )更顯著(zhù)。參與臨床治療的患者中，有1位患者治療前一直坐著(zhù)輪椅，治療后能夠自主走路；有3位患者能夠說(shuō)話(huà)、正常表達，改善了病患生活質(zhì)量。但也有學(xué)者警告稱(chēng)，此次試驗的樣本量過(guò)小且缺乏對照組，因此無(wú)法排除安慰劑效應的影響。
隨后，喬治敦大學(xué)與Michael J. Fox基金會(huì )和其他的研究人員合作，啟動(dòng)了更大規模的二期臨床試驗。雖然此次試驗的主要目標是確定nilotinib的用藥安全性，但研究人員還調查了患者的腦脊液中的帕金森氏生物標記物的情況。他們測量了患者腦脊液中3,4-二羥基苯乙 酸（DOPAC）和高香草酸（HVA）的水平。這些分子是在多巴胺代謝時(shí)產(chǎn)生的，可以表明患者大腦產(chǎn)生了多巴胺的含量。此次2期臨床試驗將患者分為五組，分別接受150mg、200mg、300mg或400mg的nilotinib以及安慰劑治療。試驗結果顯示，治療組患者體內的DOPAC和HVA水平高于對照組。
（A）與安慰劑和其他所有組相比，200mg尼羅替尼組（n = 15）中CSF DOPAC的濃度顯著(zhù)增加；（B）CSF HVA趨向于增加；（C）CSF DOPAC水平隨時(shí)間的探索性評估顯示，與安慰劑和所有其他治療相比，DOPAC在1小時(shí)時(shí)增加；（D）并在2小時(shí)達到顯著(zhù)高水平；在尼羅替尼給藥后3小時(shí)（E）和4小時(shí)（F），DOPAC水平未改變。在所有時(shí)間點(diǎn)（G-J），HVA的濃度沒(méi)有變化。
Moussa在一份聲明中表示， “當患者使用nilotinib時(shí)，我們觀(guān)察到患者體內DOPAC和HVA水平迅速上升，這是令人興奮的結果，因為這種對帕金森癥的潛在治療可以增加患者自身多巴胺的使用，而不是直接注入多巴胺類(lèi)藥物進(jìn)入人體。”
此外，該團隊發(fā)現200mg的nilotinib是提升DOPAC和HVA的劑量，該劑量也可以顯著(zhù)增加中樞神經(jīng)系統中TREM-2的水平。由于TREM2在大腦中的抗炎作用，一些學(xué)者認為它可能對于神經(jīng)退行性疾病中錯誤折疊的α-突觸核蛋白和其他有害斑塊有一定的改善作用。
此次2期試驗的首席研究員、該論文的第一作者Fernando Pagan表示，目前如何將其轉化為臨床結果還有待觀(guān)察，根據ClinicalTrials.gov網(wǎng)站的信息顯示，該試驗預計將在2020年中完成。
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