RNA干擾（RNAi）途徑調節幾乎所有人類(lèi)細胞中的mRNA穩定性和翻譯。小雙鏈RNA分子可以有效地觸發(fā)特定基因的RNAi沉默，但它們的治療應用面臨著(zhù)許多涉及安全性和效力方面的挑戰。然而，2018年8月標志著(zhù)該領(lǐng)域的新紀元，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了第一種基于RNAi的藥物Onpattro（patisiran）。
近日，來(lái)自美國霍普市貝克曼研究所分子與細胞生物學(xué)系的3位研究人員Ryan L. Setten、John J. Rossi、Si-ping Han在《自然》上發(fā)表綜述文章，討論了RNAi藥物設計和開(kāi)發(fā)方面的關(guān)鍵進(jìn)展、當前臨床管線(xiàn)的狀態(tài)和未來(lái)進(jìn)展的前景，包括利用翻譯后RNAi沉默以外其他機制的新型RNAi途徑制劑。
文章指出，為了利用哺乳動(dòng)物RNAi途徑有效和特異地抑制假定的治療靶點(diǎn)，RNAi藥物制劑必須克服藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)的挑戰（靶標特異性、脫靶RNAi活性、免疫傳感器介導的細胞**）和藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)的挑戰（循環(huán)系統、細胞攝取、內體逃逸）。目前，這些挑戰正在通過(guò)RNAi觸發(fā)器的結構基序、序列選擇、化學(xué)模擬以及遞送途徑和賦形劑的選擇和工程化來(lái)解決。
當前的臨床RNAi管線(xiàn)
patisiran的批準預示著(zhù)RNAi治療的一個(gè)充滿(mǎn)活力的新時(shí)代，在這一時(shí)代，安全有效的RNAi有效載荷和遞送策略正在通過(guò)更成熟的臨床研究和開(kāi)發(fā)以及現行良好生產(chǎn)規范（cGMP）管線(xiàn)，正在產(chǎn)生針對肝 臟和非肝 臟組織多種適應癥的有前景藥物。
目前，已有多個(gè)用于肝 臟和非肝 臟適應癥的候選藥物正處于I期、II期和III期臨床試驗中，針對中樞神經(jīng)系統和其他非肝 臟組織的研究性新藥（IND）即將進(jìn)入臨床。除此之外，用于RNAi有效載荷和遞送輔料的新技術(shù)很可能在未來(lái)5年內在更多的組織和適應癥中得到發(fā)展。總而言之，這些進(jìn)展表明，RNAi治療在未來(lái)十年將有許多途徑來(lái)進(jìn)行富有成效的創(chuàng )新。
RNAi藥物開(kāi)發(fā)的經(jīng)驗和教訓
RNAi藥物臨床前和臨床開(kāi)發(fā)方面的進(jìn)展和挫折使得RNAi藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程日益成熟和精明。主要的經(jīng)驗教訓包括：經(jīng)驗檢驗的好處，Dianophores（決定藥代動(dòng)力學(xué)的分子特征）和Pharmacophores（決定藥效學(xué)的分子特征）的持續演化，使用正確的動(dòng)物模型預測安全性和藥物活性的重要性，使輔料復雜性和**最小化的必要性，以簡(jiǎn)化生產(chǎn)、儲存和臨床測試并降低重大不良事件的風(fēng)險。
盡管RNAi觸發(fā)器的常用堿基和主干化學(xué)分子數量低得令人難以置信，但在RNAi觸發(fā)器的每條鏈中存在20個(gè)以上的可修飾核苷酸會(huì )導致天文數字的可能修飾模式。通過(guò)經(jīng)驗篩選，Alnylam公司ESC技術(shù)的世代發(fā)展及其在臨床效價(jià)和安全性上的相應提高，已顯示出了進(jìn)化開(kāi)發(fā)的力量和潛力。隨著(zhù)更多的RNAi-兼容的堿基和主干化學(xué)分子的出現，Dianophores的開(kāi)發(fā)將繼續保持強勁勢頭。
在進(jìn)行經(jīng)驗測試時(shí)，使用正確的體外和體內模型準確預測**和效力非常重要。不同的模型生物對寡核苷酸和賦形劑的反應不同。其他重要的考慮因素是輔料的復雜性、均一性、穩定性和**，如納米顆粒、聚合物、肽和蛋白質(zhì)。脂質(zhì)和聚合物納米粒子已被廣泛用于改善藥物動(dòng)力學(xué)特性，但它們的制備具有一定的挑戰性，其產(chǎn)物在顆粒組成、顆粒性質(zhì)和藥物荷載上往往具有一定程度的異質(zhì)性，使得在臨床開(kāi)發(fā)過(guò)程中難以建立治療窗口。
此外，在儲存或給藥后，顆粒可能變得不穩定，并釋放分解產(chǎn)物，從而導致難以追蹤的**。類(lèi)似地，盡管內質(zhì)膜溶解賦形劑（如蜂毒素）可顯著(zhù)改善RNAi藥劑的內體逃逸，但它們也可能非常有毒的。
RNAi藥物需應對的持續挑戰
盡管臨床RNAi藥物開(kāi)發(fā)取得了進(jìn)展，但在藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和限制**策略方面仍有很大的改進(jìn)空間。為了達到這些目的，在諸如聚合物納米顆粒（LNP）、適體（aptamer）、分子配體和寡核苷酸堿基和骨架修飾等成熟技術(shù)方面已經(jīng)取得了持續的進(jìn)展。
此外，還有一些新的方法有望克服在系統性和局部RNAi給藥、RNAi有效荷載的特異性和安全性方面的現有挑戰，包括：利用逆轉運策略改善內體逃逸、將抗體與siRNA偶聯(lián)改善藥代動(dòng)力學(xué)并實(shí)現組織特異性靶向、通過(guò)疏水修飾提高siRNA效力、利用可生物降解的離子化脂質(zhì)降低脂質(zhì)納米顆粒**、利用外泌體進(jìn)行全身siRNA遞送、利用層-層靜電組件和可注射生物降解水凝膠增強局部遞送、通過(guò)交聯(lián)修飾核酸提高核酸納米結構的熱力學(xué)穩定性、通過(guò)開(kāi)發(fā)拮抗劑快速逆轉RNAi活性、采用動(dòng)態(tài)核酸納米技術(shù)實(shí)現條件性RNAi活性、采用干細胞和三維培養制備類(lèi)器官來(lái)替代臨床前模型。
siRNA之外
對miRNA誘導的RNAi機制的深入研究產(chǎn)生了合成的miRNA療法和構建物，統稱(chēng)為抗mirs和阻斷mirs，它們分別抑制特定miRNA的活性或阻止特定miRNA目標的沉默。此外，還發(fā)現了短dsRNA的其他功能。
例如，由小dsRNA產(chǎn)生的指導RNA可以在轉錄水平上以一種Ago依賴(lài)的方式誘導基因沉默或基因激活。基于這些發(fā)現的以下技術(shù)的成熟預計將大大增加未來(lái)RNAi療法可治療的疾病適應癥的數量，包括：miRNA模擬物、miRNA抑制劑（抗-mirs）、miRNA競爭（阻斷-mirs）激動(dòng)劑、小dsRNA介導的轉錄基因沉默、小dsRNA介導的轉錄基因激活。
結束語(yǔ)
Onpattro的獲批，使RNAi療法系統性遞送至肝 臟成為臨床現實(shí)。盡管基于GalNAc-共軛的、代謝穩定siRNA后續藥物仍在臨床開(kāi)發(fā)中，但這些藥物在不同肝 臟適應癥中的持續效力和安全性相當樂(lè )觀(guān)，開(kāi)發(fā)用于眼、腎和中樞神經(jīng)系統適應癥的其他RNAi療法進(jìn)展也是如此。目前許多臨床候選藥物靶向罕見(jiàn)病，但如果批準，Alnylam公司的PCSK9抑制劑inclisiran和Quark公司治療腎損害的QP-1002以及治療濕性AMD的PF-655可能影響更大的患者群。
目前RNAi療法已取得了成功，很明顯，如果系統性地遞送到非肝、非腎組織在臨床應用上變得可行，那么RNAi療法的影響可能會(huì )極大地擴展。
關(guān)鍵性的挑戰包括同時(shí)避免腎 臟和網(wǎng)狀內皮組織的清除，在無(wú)高表達荷載內化受體的細胞類(lèi)型中增強攝入，以及改善內體逃逸。其中一些問(wèn)題可能適用于與復雜生物學(xué)途徑更為協(xié)同工作的方法，例如那些負責細胞內貨物分揀和內吞后運輸的途徑。這需要化學(xué)家和生物學(xué)家之間比過(guò)去更為密切的合作來(lái)開(kāi)發(fā)利用生物學(xué)途徑微妙方面的解決方案。
另外，還可能需要使用化學(xué)復雜類(lèi)型的多功能賦形劑，這種賦形劑迄今為止一直困擾著(zhù)攜帶RNAi的納米顆粒的臨床開(kāi)發(fā)。或者，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)代謝穩定的RNAi觸發(fā)器和共軛配體以有效地輸送到越來(lái)越多的肝外組織，而無(wú)需更復雜的制劑。這些都是具有挑戰性的問(wèn)題，但RNAi治療領(lǐng)域20年來(lái)的發(fā)展歷史證明了堅持不懈的力量。隨著(zhù)賦形劑和有效載荷方面的許多創(chuàng )新技術(shù)的發(fā)展，毫無(wú)疑問(wèn)未來(lái)將有更多的突破。（新浪醫藥編譯/newborn）
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