揭示綠膿桿菌群集感應分子誘導宿主免疫細胞凋亡新機制

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來源：清華大學

2019-03-10

綠膿桿菌（Pesudomonas aeruginosa）是一類臨床中常見的條件性致病菌，主要引發(fā)燒傷病人傷口處以及肺纖維化病人肺臟組織的感染。隨著抗生素耐受性的增強，近年來綠膿桿菌在全世界范圍內的致病率與致死率出現(xiàn)了不斷上升的趨勢。

“群集感應”指的是細菌中特有的，因受到個體數(shù)量影響而“開啟”或“關閉”的轉錄調控機制。在綠膿桿菌中，存在一類叫做“N-oxo-dodecanoyl-L-Homoserine lactone (3oc)”的親脂性群集感應分子。此前研究發(fā)現(xiàn)，該分子除了在細菌內部具有轉錄調控活性之外，還能夠直接影響宿主的信號傳導。主要分為抑制免疫信號以及促進細胞凋亡兩個方面。然而，這兩類效應的內在聯(lián)系以及各自的分子機制均沒有得到清晰的揭示。

在本研究中，作者以3oc的“免疫調節(jié)活性”為出發(fā)點，探究了其對于T細胞抗原激活過程的影響。結果表明，3oc的促凋亡活性是其“免疫調節(jié)”活性的本質。進一步，通過對3oc引發(fā)的凋亡信號進行分析，作者發(fā)現(xiàn)3oc通過插入以及改變細胞膜的有序度，影響TNFR1的膜運動特性，從而促進TNFR1以及下游caspase 8與caspase 3的激活，最終引發(fā)細胞凋亡的發(fā)生。通過建立綠膿桿菌感染模型，作者證明3oc引發(fā)的中性粒細胞凋亡有助于抑制宿主天然免疫反應以及促進綠膿桿菌的體內增殖，而接受caspase抑制劑藥物處理則有助于緩解細菌的感染癥狀。

該研究的意義主要有以下兩方面：1、該發(fā)現(xiàn)首次證明細菌脂類分子能夠通過改變膜結構間接性導致宿主細胞受體分子的激活，從而揭示了細胞膜受體激活的新方式； 2、綠膿桿菌作為臨床中十分常見的致病菌，對多種抗生素療法均產(chǎn)生了較高的耐受性。因此，這一發(fā)現(xiàn)對于治療綠膿桿菌的感染提供了新的解決方案。

石彥教授是本研究的通訊作者，清華大學生命科學學院CLS項目博士生宋丁卡為本文第一作者。本研究同時還得到了清華大學醫(yī)學院林欣實驗室、清華大學化學工程系燕立唐實驗室、中國科學院化學所方曉紅實驗室、中國科學院應用物理所呂均鴻實驗室、賓夕法尼亞大學Perelman醫(yī)學院朱軍實驗室、南開大學生命科學學院吳衛(wèi)輝實驗室以及華盛頓大學醫(yī)學院Peter Greenberg實驗室的大力支持。該課題受到國家自然科學基金委、清華大學免疫研究所及清華大學-北京大學生命科學聯(lián)合中心的經(jīng)費資助。

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