揭示綠膿桿菌群集感應分子誘導宿主免疫細胞凋亡新機制

熱門(mén)推薦：綠膿桿菌 , 宿主免疫細胞 , 群集感應分子 ,

來(lái)源：清華大學(xué)

2019-03-10

綠膿桿菌（Pesudomonas aeruginosa）是一類(lèi)臨床中常見(jiàn)的條件性致病菌，主要引發(fā)燒傷病人傷口處以及肺纖維化病人肺臟組織的感染。隨著(zhù)抗生素耐受性的增強，近年來(lái)綠膿桿菌在全世界范圍內的致病率與致死率出現了不斷上升的趨勢。

“群集感應”指的是細菌中特有的，因受到個(gè)體數量影響而“開(kāi)啟”或“關(guān)閉”的轉錄調控機制。在綠膿桿菌中，存在一類(lèi)叫做“N-oxo-dodecanoyl-L-Homoserine lactone (3oc)”的親脂性群集感應分子。此前研究發(fā)現，該分子除了在細菌內部具有轉錄調控活性之外，還能夠直接影響宿主的信號傳導。主要分為抑制免疫信號以及促進(jìn)細胞凋亡兩個(gè)方面。然而，這兩類(lèi)效應的內在聯(lián)系以及各自的分子機制均沒(méi)有得到清晰的揭示。

在本研究中，作者以3oc的“免疫調節活性”為出發(fā)點(diǎn)，探究了其對于T細胞抗原激活過(guò)程的影響。結果表明，3oc的促凋亡活性是其“免疫調節”活性的本質(zhì)。進(jìn)一步，通過(guò)對3oc引發(fā)的凋亡信號進(jìn)行分析，作者發(fā)現3oc通過(guò)插入以及改變細胞膜的有序度，影響TNFR1的膜運動(dòng)特性，從而促進(jìn)TNFR1以及下游caspase 8與caspase 3的激活，最終引發(fā)細胞凋亡的發(fā)生。通過(guò)建立綠膿桿菌感染模型，作者證明3oc引發(fā)的中性粒細胞凋亡有助于抑制宿主天然免疫反應以及促進(jìn)綠膿桿菌的體內增殖，而接受caspase抑制劑藥物處理則有助于緩解細菌的感染癥狀。

該研究的意義主要有以下兩方面：1、該發(fā)現首次證明細菌脂類(lèi)分子能夠通過(guò)改變膜結構間接性導致宿主細胞受體分子的激活，從而揭示了細胞膜受體激活的新方式； 2、綠膿桿菌作為臨床中十分常見(jiàn)的致病菌，對多種抗生素療法均產(chǎn)生了較高的耐受性。因此，這一發(fā)現對于治療綠膿桿菌的感染提供了新的解決方案。

石彥教授是本研究的通訊作者，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院CLS項目博士生宋丁卡為本文第一作者。本研究同時(shí)還得到了清華大學(xué)醫學(xué)院林欣實(shí)驗室、清華大學(xué)化學(xué)工程系燕立唐實(shí)驗室、中國科學(xué)院化學(xué)所方曉紅實(shí)驗室、中國科學(xué)院應用物理所呂均鴻實(shí)驗室、賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫學(xué)院朱軍實(shí)驗室、南開(kāi)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院吳衛輝實(shí)驗室以及華盛頓大學(xué)醫學(xué)院Peter Greenberg實(shí)驗室的大力支持。該課題受到國家自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)免疫研究所及清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心的經(jīng)費資助。

點(diǎn)擊下圖，預登記觀(guān)展