陳志堅教授聯(lián)合團隊揭示免疫通路分子機制和全新功能

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來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-03-08

本周在中國上海舉行的藥明康德健康產(chǎn)業(yè)論壇上，“2019生命科學(xué)突破獎”得主、德克薩斯西南醫學(xué)中心的陳志堅教授以《炎癥2030——現代疾病，千年病根》為題，娓娓道來(lái)他的獲獎工作如何解開(kāi)免疫系統感知DNA的百年謎題。

專(zhuān)題演講余音未消，隔天我們就高興地看到，陳志堅教授帶領(lǐng)的研究團隊與其合作者在《自然》一天內共在線(xiàn)發(fā)表三篇論文！這三篇論文同時(shí)上線(xiàn)，不僅讓細胞內DNA激活免疫反應的信號傳遞過(guò)程愈加清晰，并且首次揭示了該信號通路在細胞自噬中的新功能，為靶向這一通路治療或預防自身免疫性疾病、傳染病以及某些癌癥提供了更清晰透徹的理論依據。

先天免疫是我們抵御外來(lái)病原體感染的第一道防線(xiàn)。在先前的研究工作中，陳志堅教授就鑒定出了在外源DNA侵入細胞后感知DNA的環(huán)鳥(niǎo)苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase， cGAS），并且發(fā)現，與DNA結合的cGAS會(huì )催化生成信號分子環(huán)鳥(niǎo)腺苷酸（cGAMP），信號分子繼而與內質(zhì)網(wǎng)膜上的干擾素刺激蛋白STING結合。被激活的STING蛋白招募并激活絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶（TBK1），激活下游的一系列轉錄因子，誘導與炎癥相關(guān)的基因表達。

除了微生物的DNA會(huì )入侵細胞，有些自身病變也會(huì )讓本該局限在細胞核和線(xiàn)粒體內的DNA分子進(jìn)入細胞質(zhì)。cGAS對自身DNA的識別同樣會(huì )導致炎癥反應。因此，陳志堅教授發(fā)現的cGAS-STING通路也為治療自身免疫疾病提供了重要靶點(diǎn)。

在陳志堅教授與德克薩斯西南醫學(xué)中心生物物理學(xué)家白曉晨博士、張學(xué)武博士課題組合作的兩篇論文中，一項工作集中解決了cGAS-STING通路中STING蛋白被信使分子cGAMP激活的分子機制。研究團隊結合冷凍電鏡技術(shù)和生化實(shí)驗，首次對跨膜蛋白STING的全長(cháng)結構做出解析，回答了蛋白二聚體如何活化的問(wèn)題。非活性的二聚體結構和活性狀態(tài)下二聚體、四聚體的結構顯示，STING蛋白跨膜區和胞質(zhì)區交叉組裝的構象變化形成了完整的二聚體。據報道，這組工作中，蛋白二聚體約80kDa，而結構解析的分辨率達到了4.0 ?，在技術(shù)上達到了一個(gè)里程碑。

另一項工作則集中解決了STING蛋白如何招募TBK1并被TBK1磷酸化的分子機制。根據結合cGAMP的全長(cháng)雞源STING蛋白與人源TBK1蛋白形成的復合物結構，三個(gè)課題組組成的研究團隊發(fā)現，STING的C末端特異性地插入TBK1二聚體的溝槽內，實(shí)現對TBK1的招募；而TBK1反過(guò)來(lái)又磷酸化STING。關(guān)鍵位點(diǎn)的突變分析進(jìn)一步驗證了STING與TBK1聚合體相互作用的這個(gè)信號傳導模式。

而在第三篇文章中，陳志堅教授率先的研究團隊發(fā)現，cGAS-STRING信號通路的下游不僅通過(guò)激活TBK1誘導干擾素和細胞因子等炎癥相關(guān)基因的表達，還通過(guò)不依賴(lài)于TBK1激活和干擾素誘導的機制激活另一種重要的代謝過(guò)程——細胞自噬。

說(shuō)到細胞自噬，這是細胞清除受損或多余蛋白質(zhì)、細胞器以及微生物的過(guò)程。細胞內形成被稱(chēng)為自噬體的膜結構，像垃圾袋一樣包裹著(zhù)待清除的物質(zhì)，隨后被溶酶體吞噬。

研究人員發(fā)現，內質(zhì)網(wǎng)膜上的STING在與信使分子cGAMP結合后會(huì )易位，轉到內質(zhì)網(wǎng)-高爾基體中間體（ERGIC）再到高爾基體。ERGIC是在內質(zhì)網(wǎng)與高爾基體之間的物質(zhì)運輸小泡，而含有STING蛋白的ERGIC在自噬體形成過(guò)程中作為重要的膜來(lái)源，幫助關(guān)鍵蛋白LC3的脂質(zhì)化。

那么，由cGAS-cGAMP通路誘導的自噬起著(zhù)什么作用呢？在熒光標記LC3的細胞中，研究人員觀(guān)察到，STING誘導的自噬對于清除細胞質(zhì)中的DNA和病毒都起到了重要作用。

更有意思的是，研究人員發(fā)現，在相對簡(jiǎn)單的動(dòng)物中，例如一種叫作Nematostella vectensis的海葵，還有非洲爪蟾，它們的STING蛋白C端缺少相應結構域，在cGAMP的刺激下不誘導干擾素，但可以激活自噬，由此可見(jiàn)cGAS-STING通路在細胞自噬的功能上可能更加古老。

陳志堅教授對于cGAS-STING通路開(kāi)創(chuàng )性的工作過(guò)去已經(jīng)催生了對自體免疫疾病的新認識和潛在新療法，而這些新的突破將繼續挖掘cGAS-STING通路的潛力，提供更多的靶點(diǎn)對免疫反應做出調控。最后，我們再次祝賀陳志堅教授與合作團隊取得的重要成果！

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