新進(jìn)展！Science子刊：CAR-T療法治療小鼠狼瘡顯威力

熱門(mén)推薦：自身免疫性疾病 , CAR-T療法 , 小鼠狼瘡 ,

來(lái)源：生物探索

2019-03-08

2017年，FDA先后批準兩款2款CAR-T療法（ Kymriah和Yescarta），用于治療兒童和年輕成人B細胞急性淋巴細胞白血病，以及特定類(lèi)型的非霍奇金淋巴瘤。

鑒于它調動(dòng)的是患者自身的免疫系統，且已在血液癌癥中表現出不俗的實(shí)力，科學(xué)家們希望拓寬CAR-T療法的應用范疇，包括實(shí)體瘤、自身免疫性疾病。

近日，來(lái)自University of Tennessee Health Science Center的免疫學(xué)家Marko Radic帶領(lǐng)團隊進(jìn)行了新的嘗試：他們以小鼠為模型證實(shí)，使用針對CD19的嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細胞可以治療小鼠狼瘡（luppus）。

雖然還只是動(dòng)物試驗，卻讓科學(xué)家們看到了治療狼瘡的新思路。相關(guān)研究成果于3月6日發(fā)表在《Science Translational Medicine》期刊。

CAR-T療法應用于自身免疫性疾病？

這一研究思路很簡(jiǎn)單，因為已上市的兩款CAR-T療法都是通過(guò)發(fā)現識別蛋白標志物CD19，捕獲并破壞B細胞。CD19是所有B細胞的標記，而且B細胞參與了許多自身免疫類(lèi)疾病（包括狼瘡）的發(fā)展——B細胞會(huì )釋放自身抗體，這些抗體會(huì )破壞身體組織，并引發(fā)T細胞攻擊組織。

早在2016年，賓夕法尼亞大學(xué)的一研究小組在《Science》期刊發(fā)表研究稱(chēng)，利用CAR-T療法，可以治療患有尋常天皰瘡（pemphigus vulgaris）的小鼠。

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種難以診斷和治療的自身免疫性疾病，雖然不少患者過(guò)著(zhù)相對正常的生活，但是也有人因此發(fā)生腎衰竭、血栓等可能致命的并發(fā)癥。

然而按照“B細胞耗竭”的思路，狼瘡治療卻遇到了挫折——利妥昔單抗（rituximab，靶向CD20）能夠清除B細胞，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、多發(fā)性硬化癥以及血癌，但是在兩項治療狼瘡的大型臨床試驗中，這一單抗并未能展現出威力。

新嘗試：治療狼瘡

這是否意味著(zhù)靶向B細胞在狼瘡疾病中根本不重要？來(lái)自美國匹茲堡大學(xué)的免疫學(xué)家Mark Shlomchik認為，答案是否定的。

“利妥昔單抗需要巨噬細胞介入并促進(jìn)B細胞的清除。但是，對于狼瘡而言，體內的巨噬細胞處于“癱瘓”狀態(tài)。這一矛盾在一定程度上導致B細胞無(wú)法完全清除。”他解釋道。

對比CAR-T，它調動(dòng)的B細胞殺手是T細胞，無(wú)需巨噬細胞的幫助。所以，來(lái)自University of Tennessee Health Science Center的免疫學(xué)家Marko Radic帶領(lǐng)團隊進(jìn)行了相關(guān)研究：

他們以患有狼瘡的小鼠為模型，在小鼠生病之后，將它們接受全身**治療，以消滅現有的免疫細胞。隨后，研究團隊將經(jīng)過(guò)基因工程改造的CD19-CAR T細胞注入這41只小鼠體內。

結果顯示，有26只小鼠體內的CAR-T細胞通過(guò)靶向CD19成功破壞了B細胞，并且這些細胞并沒(méi)有再出現過(guò)。這與接受CAR-T治療的患者反應類(lèi)似。大多數小鼠在接受治療后都存活超1年，且它們的皮膚、腎臟以及其他身體組織都沒(méi)有出現狼瘡跡象。而接受安慰劑治療的小鼠，都在8-10個(gè)月內死亡。

在動(dòng)物試驗中，靶向CD19的CAR-T細胞可以恢復狼瘡小鼠的皮膚結構并減少了其中的炎癥反應。（圖片來(lái)源： Science Translational Medicine）

這項動(dòng)物試驗展示了CAR-T療法治療小鼠狼瘡的能力。但是還有很多疑問(wèn)，例如為什么剩余的15只小鼠未能響應CAR-T療法？這是Marko Radic團隊接下來(lái)想解答的難題。

點(diǎn)擊下圖，預登記觀(guān)展