據《關(guān)于修訂阿莫西林（鈉）克拉維酸鉀制劑說(shuō)明書(shū)的公告》（2019年 第14號）：

       所有阿莫西林（鈉）克拉維酸鉀制劑生產(chǎn)企業(yè)均應依據《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規定，按照阿莫西林克拉維酸鉀口服制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求或阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑說(shuō)明書(shū)修訂要求，提出修訂說(shuō)明書(shū)的補充申請，于2019年4月26日前報省級藥品監管部門(mén)備案。

       在補充申請備案后6個(gè)月內對所有已出廠(chǎng)的藥品說(shuō)明書(shū)及標簽予以更換。

       據賽柏藍查詢(xún)，阿莫西林（鈉）克拉維酸鉀制劑共有國產(chǎn)藥品批文65個(gè)，涉及上藥、國藥、浙江海正等一眾藥企。

       ▍頭孢哌酮藥品，589國產(chǎn)批文

       據《關(guān)于修訂含頭孢哌酮藥品說(shuō)明書(shū)的公告》（2019年 第13號）：

       為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家藥品監督管理局決定對含頭孢哌酮藥品（包括注射用頭孢哌酮鈉、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（1∶1）、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（2∶1）、注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉、注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（4∶1）、注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉（8∶1）說(shuō)明書(shū)【不良反應】、【禁忌】、【藥物相互作用】等項進(jìn)行修訂。

       所有含頭孢哌酮藥品生產(chǎn)企業(yè)均應依據《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規定，按照含頭孢哌酮藥品說(shuō)明書(shū)修訂要求（見(jiàn)附件），提出修訂說(shuō)明書(shū)的補充申請，于2019年4月26日前報省級藥品監管部門(mén)備案。

       在補充申請備案后6個(gè)月內對所有已出廠(chǎng)的藥品說(shuō)明書(shū)及標簽予以更換。

       據賽柏藍查詢(xún)，含頭孢哌酮藥品共有國產(chǎn)藥品批文589個(gè)，石藥集團、廣州白云山、國藥集團、輔仁藥業(yè)、輝瑞制藥、哈藥三精等知名藥企均握有批文。

       ▍阿莫西林（鈉）克拉維酸鉀制劑不良反應、禁忌項

       二、【不良反應】項應包含以下內容

       皮膚及其附件損害：皮疹、瘙癢、蕁麻疹、潮紅、多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征、中**表皮壞死松解癥、剝脫性皮炎（紅皮病）和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病。

       胃腸損害：惡心、嘔吐、消化不良、腹脹、腹瀉、胃炎、口腔炎、舌炎、黑毛狀舌、偽膜性腸炎、出血性結腸炎。

       免疫功能紊亂和感染：血管性水腫、皮膚與黏膜的念珠菌病、二重感染、血清病樣綜合征（蕁麻疹并伴隨關(guān)節炎、關(guān)節痛、肌痛和發(fā)熱）、哮喘、嚴重過(guò)敏樣反應、過(guò)敏性休克。

       神經(jīng)系統損害：頭暈、頭痛、眩暈、失眠、激動(dòng)、焦慮、煩躁、行為改變、意識混亂、驚厥。

       血液系統損害：白細胞減少癥（包括中性粒細胞減少癥）和血小板減少癥、血小板減少性紫癜、嗜酸性粒細胞增多、血小板增多癥、凝血酶原時(shí)間延長(cháng)、粒細胞缺乏癥和溶血性貧血。

       泌尿系統損害：血尿、結晶尿、間質(zhì)性腎炎、急性腎損傷（包括急性腎功能衰竭、肌酐升高）。

       肝膽損害：轉氨酶升高、肝炎及膽汁淤積性黃疸。

       其他損害：心悸、紫紺、呼吸困難、胸悶、寒戰。

       三、【禁忌】項下應包含以下內容

       1. 青霉素皮試陽(yáng)性反應者、對本品及其他青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏者及傳染性單核細胞增多癥患者禁用。

       2. 曾經(jīng)出現過(guò)阿莫西林克拉維酸鉀相關(guān)膽汁淤積或肝功能損傷的患者禁用。

       ▍含頭孢哌酮藥品不良反應、注意項

       一、【不良反應】項下增加以下內容

       血小板減少、低凝血酶原血癥、凝血障礙、出血。

       二、【注意事項】項下開(kāi)頭部分加入有關(guān)凝血障礙及出血的風(fēng)險的警告項，具體內容如下

       警告：已有Χ（藥品名稱(chēng)）有關(guān)的嚴重出血包括致死情況的報告。需監測出血、血小板減少和凝血障礙跡象。如果有不明原因的持續性出血，應立即停藥。

       少數患者使用本品治療后出現了導致凝血障礙的維生素K缺乏，其機制很可能與合成維生素的腸道菌群受到抑制有關(guān)，包括營(yíng)養不良、吸收不良（如肺囊性纖維化患者）、酒精中毒患者和長(cháng)期靜脈輸注高營(yíng)養制劑在內的患者存在上述危險。有低凝血酶原血癥（伴隨出血或無(wú)出血）的報告。維生素K缺乏會(huì )引起出血傾向。應監測上述這些患者以及接受抗凝血藥治療患者的凝血酶原時(shí)間，需要時(shí)應另外補充維生素K。

       出血的獨立風(fēng)險因素可能包括有臨床意義出血風(fēng)險增加的損傷或病癥，例如近期發(fā)生過(guò)腦梗塞（缺血性或出血性）；近期有出血的活動(dòng)性消化性潰瘍；自發(fā)性或獲得性止血平衡受損的患者；伴隨凝血障礙和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的疾病；系統性合并使用已知影響止血的藥物治療。

       附：阿莫西林克拉維酸鉀口服制劑說(shuō)明書(shū)修訂要求

       一、說(shuō)明書(shū)修訂總體要求

       本次阿莫西林克拉維酸鉀口服制劑說(shuō)明書(shū)修訂主要針對【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】三部分內容，應遵循以下原則：如本次修訂內容較國家藥品監督管理局已批準的相關(guān)內容更嚴格、全面的，說(shuō)明書(shū)應按本次修訂意見(jiàn)修改。國家藥品監督管理局已批準的相關(guān)內容原則上不得刪減，如原批準內容較本次修訂意見(jiàn)更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。

       二、【不良反應】項應包含以下內容

       皮膚及其附件損害：皮疹、瘙癢、蕁麻疹、潮紅、多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征、中**表皮壞死松解癥、剝脫性皮炎（紅皮病）和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病。

       胃腸損害：惡心、嘔吐、消化不良、腹脹、腹瀉、胃炎、口腔炎、舌炎、黑毛狀舌、偽膜性腸炎、出血性結腸炎。

       免疫功能紊亂和感染：血管性水腫、皮膚與黏膜的念珠菌病、二重感染、血清病樣綜合征（蕁麻疹并伴隨關(guān)節炎、關(guān)節痛、肌痛和發(fā)熱）、哮喘、嚴重過(guò)敏樣反應、過(guò)敏性休克。

       神經(jīng)系統損害：頭暈、頭痛、眩暈、失眠、激動(dòng)、焦慮、煩躁、行為改變、意識混亂、驚厥。

       血液系統損害：白細胞減少癥（包括中性粒細胞減少癥）和血小板減少癥、血小板減少性紫癜、嗜酸性粒細胞增多、血小板增多癥、凝血酶原時(shí)間延長(cháng)、粒細胞缺乏癥和溶血性貧血。

       泌尿系統損害：血尿、結晶尿、間質(zhì)性腎炎、急性腎損傷（包括急性腎功能衰竭、肌酐升高）。

       肝膽損害：轉氨酶升高、肝炎及膽汁淤積性黃疸。

       其他損害：心悸、紫紺、呼吸困難、胸悶、寒戰。

       三、【禁忌】項下應包含以下內容

       3. 青霉素皮試陽(yáng)性反應者、對本品及其他青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏者及傳染性單核細胞增多癥患者禁用。

       4. 曾經(jīng)出現過(guò)阿莫西林克拉維酸鉀相關(guān)膽汁淤積或肝功能損傷的患者禁用。

       四、【注意事項】應包含以下內容

       1.對頭孢菌素類(lèi)藥物過(guò)敏者及有哮喘、變應性鼻炎、蕁麻疹等過(guò)敏性疾病史者慎用。

       2.本品與其他青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)藥物之間有交叉過(guò)敏性。若有過(guò)敏反應產(chǎn)生，則應立即停用本品，并采取相應措施。

       3.本品和氨芐西林等其他青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)有交叉耐藥性。

       4.估算腎小球濾過(guò)率小于30ml/min時(shí)慎用，腎功能減退者應根據腎小球濾過(guò)率調整劑量或給藥間期；血液透析可影響本品中阿莫西林的血藥濃度，因此在血液透析后應加服本品1次。

       5.使用高劑量的阿莫西林時(shí)，建議患者足量攝入液體并保證足夠的尿量排出，以降低發(fā)生阿莫西林結晶尿的可能性。

       6.肝功能不全者慎用。

       7.長(cháng)期或大劑量使用本品者，應定期檢查肝、腎、造血系統功能和檢測血清鉀或鈉。

       8.合并使用華法林時(shí)，為維持所需抗凝水平可能需調整口服抗凝劑的劑量。

       9.該藥為時(shí)間依賴(lài)性抗生素，應嚴格按照說(shuō)明書(shū)使用，多次用藥間隔時(shí)間不應少于6小時(shí)。

       10.為了減少胃腸道反應，口服制劑應與餐同服。

       11.本品含阿司帕坦，可代謝為苯基丙氨酸，苯丙酮尿癥患者應謹慎使用，必要時(shí)咨詢(xún)專(zhuān)科醫師。（僅適用于輔料中含阿司帕坦的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)；阿司帕坦，別名：阿斯巴甜、甜味素、蛋白糖、甜樂(lè )、天冬甜素）

       12.長(cháng)期使用本品偶爾會(huì )引起非敏感性細菌的過(guò)度生長(cháng)。已有使用抗生素發(fā)生偽膜性結腸炎的報告。如果患者出現持續性或嚴重腹瀉，或者出現腹部絞痛，應立即中止治療并對患者進(jìn)行進(jìn)一步檢查。

       13.為保證治療的有效性以及避免使細菌產(chǎn)生耐藥性，應按醫囑規律用藥，避免遺漏或提前停藥。

       14.對懷疑為伴梅毒損害之淋病患者，在使用本品前應進(jìn)行暗視野檢查，并至少在4個(gè)月內，每月接受血清試驗一次。

       15.對實(shí)驗室檢查指標的干擾：

       （1）硫酸銅法尿糖試驗可呈假陽(yáng)性，但葡萄糖酶試驗法不受影響，服用本品時(shí)，推薦應用基于葡萄糖氧化酶反應的尿糖檢測；

       （2）可影響血清丙氨酸氨基轉移酶或門(mén)冬氨酸氨基轉移酶測定值。

       （注：說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）

       附：含頭孢哌酮藥品說(shuō)明書(shū)修訂要求

       一、【不良反應】項下增加以下內容

       血小板減少、低凝血酶原血癥、凝血障礙、出血。

       二、【注意事項】項下開(kāi)頭部分加入有關(guān)凝血障礙及出血的風(fēng)險的警告項，具體內容如下

       警告：已有Χ（藥品名稱(chēng)）有關(guān)的嚴重出血包括致死情況的報告。需監測出血、血小板減少和凝血障礙跡象。如果有不明原因的持續性出血，應立即停藥。

       少數患者使用本品治療后出現了導致凝血障礙的維生素K缺乏，其機制很可能與合成維生素的腸道菌群受到抑制有關(guān)，包括營(yíng)養不良、吸收不良（如肺囊性纖維化患者）、酒精中毒患者和長(cháng)期靜脈輸注高營(yíng)養制劑在內的患者存在上述危險。有低凝血酶原血癥（伴隨出血或無(wú)出血）的報告。維生素K缺乏會(huì )引起出血傾向。應監測上述這些患者以及接受抗凝血藥治療患者的凝血酶原時(shí)間，需要時(shí)應另外補充維生素K。

       出血的獨立風(fēng)險因素可能包括有臨床意義出血風(fēng)險增加的損傷或病癥，例如近期發(fā)生過(guò)腦梗塞（缺血性或出血性）；近期有出血的活動(dòng)性消化性潰瘍；自發(fā)性或獲得性止血平衡受損的患者；伴隨凝血障礙和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的疾病；系統性合并使用已知影響止血的藥物治療。

       三、【藥物相互作用】增加以下內容

       本品與能產(chǎn)生低凝血酶原血癥、血小板減少或胃腸道出血的藥物同時(shí)應用時(shí)，要考慮這些藥物對凝血功能以及出血危險性增加的影響。

       （注：說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）

       附：阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑說(shuō)明書(shū)修訂要求

       一、說(shuō)明書(shū)修訂總體要求

       本次阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射劑說(shuō)明書(shū)修訂主要針對【不良反應】、【禁忌】、【注意事項】三部分內容，應遵循以下原則：如本次修訂內容較國家藥品監督管理局已批準的相關(guān)內容更嚴格、全面的，說(shuō)明書(shū)應按本次修訂意見(jiàn)修改。國家藥品監督管理局已批準的相關(guān)內容原則上不得刪減，如原批準內容較本次修訂意見(jiàn)更全面或更嚴格的，應保留原批準內容。

       二、【不良反應】項應包含以下內容

       皮膚及其附件損害：皮疹、瘙癢、蕁麻疹、潮紅、多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征、中**表皮壞死松解癥、剝脫性皮炎（紅皮病）和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病。

       胃腸損害：惡心、嘔吐、消化不良、腹脹、腹瀉、胃炎、口腔炎、舌炎、黑毛狀舌、偽膜性腸炎、出血性結腸炎。

       免疫功能紊亂和感染：藥物熱、變應性血管炎、血管性水腫、皮膚與黏膜的念珠菌病、二重感染、血清病樣綜合征（蕁麻疹并伴隨關(guān)節炎、關(guān)節痛、肌痛和發(fā)熱）、哮喘、嚴重過(guò)敏樣反應、過(guò)敏性休克。

       神經(jīng)系統損害：頭暈、頭痛、眩暈、失眠、激動(dòng)、焦慮、煩躁、行為改變、意識混亂、驚厥。

       用藥部位損害：注射部位疼痛、靜脈炎或血栓性靜脈炎。

       血液系統損害：白細胞減少癥（包括中性粒細胞減少癥）和血小板減少癥、血小板減少性紫癜、嗜酸性粒細胞增多、血小板增多癥、凝血酶原時(shí)間延長(cháng)、粒細胞缺乏癥和溶血性貧血。

       泌尿系統損害：血尿、結晶尿、間質(zhì)性腎炎、急性腎損傷（包括急性腎功能衰竭、肌酐升高）。

       肝膽損害：轉氨酶升高、肝炎及膽汁淤積性黃疸。

       其他損害：心悸、紫紺、呼吸困難、胸悶、寒戰。

       三、【禁忌】項下應包含以下內容

       1. 青霉素皮試陽(yáng)性反應者、對本品及其他青霉素類(lèi)藥物過(guò)敏者及傳染性單核細胞增多癥患者禁用。

       2. 曾經(jīng)出現過(guò)阿莫西林鈉克拉維酸鉀相關(guān)膽汁淤積或肝功能損傷的患者禁用。

       四、【注意事項】應包含以下內容

       1.對頭孢菌素類(lèi)藥物過(guò)敏者及有哮喘、變應性鼻炎、蕁麻疹等過(guò)敏性疾病史者慎用。

       2.本品與其他青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)藥物之間有交叉過(guò)敏性。若有過(guò)敏反應產(chǎn)生，則應立即停用本品，并采取相應措施。

       3.本品和氨芐西林等其他青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)有交叉耐藥性。

       4.本品溶解后應立即給藥，剩余藥液應廢棄，不可再用。制備好的本品溶液不能冷凍保存。

       5.本品在含有葡萄糖、葡聚糖或酸性碳酸鹽的溶液中會(huì )降低穩定性，故本品不能與含有上述物質(zhì)的溶液混合。

       6.本品溶液在體外不可與血制品、含蛋白質(zhì)的液體（如水解蛋白等）混合，也不可與靜脈脂質(zhì)乳化液混合。

       7.本品不能與氨基糖苷類(lèi)抗生素在體外混合，因為本品可使后者喪失活性。

       8.估算腎小球濾過(guò)率小于30ml/min時(shí)慎用，腎功能減退者應根據腎小球濾過(guò)率調整劑量或給藥間期；血液透析可影響本品中阿莫西林的血藥濃度，因此在血液透析后應加用本品1次。

       9.使用高劑量的阿莫西林時(shí)，建議患者足量攝入液體并保證足夠的尿量排出，以降低發(fā)生阿莫西林結晶尿的可能性。

       10.肝功能不全者慎用。

       11.長(cháng)期或大劑量使用本品者，應定期檢查肝、腎、造血系統功能和檢測血清鉀或鈉。

       12.合并使用華法林時(shí)，為維持所需抗凝水平可能需調整口服抗凝劑的劑量。

       13.該藥為時(shí)間依賴(lài)性抗生素，應嚴格按照說(shuō)明書(shū)使用，多次用藥間隔時(shí)間不應少于6小時(shí)。

       14.本品應采取靜脈注射或靜脈點(diǎn)滴給藥，不適用于肌肉注射給藥。

       15.長(cháng)期使用本品偶爾會(huì )引起非敏感性細菌的過(guò)度生長(cháng)。已有使用抗生素發(fā)生偽膜性結腸炎的報告。如果患者出現持續性或嚴重腹瀉，或者出現腹部絞痛，應立即中止治療并對患者進(jìn)行進(jìn)一步檢查。

       16.為保證治療的有效性以及避免使細菌產(chǎn)生耐藥性，應按醫囑規律用藥，避免遺漏或提前停藥。

       17.若病人需接受大劑量本品注射制劑給藥治療，對于限鈉飲食的病人，應將本品所含鈉量計入攝鈉總量。

       18.對懷疑為伴梅毒損害之淋病患者，在使用本品前應進(jìn)行暗視野檢查，并至少在4個(gè)月內，每月接受血清試驗一次。

       19.對實(shí)驗室檢查指標的干擾：

       （1）硫酸銅法尿糖試驗可呈假陽(yáng)性，但葡萄糖酶試驗法不受影響，使用本品時(shí)，推薦應用基于葡萄糖氧化酶反應的尿糖檢測；

       （2）可影響血清丙氨酸氨基轉移酶或門(mén)冬氨酸氨基轉移酶測定值。

       （注：說(shuō)明書(shū)其他內容如與上述修訂要求不一致的，應當一并進(jìn)行修訂。）

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