我們不應(yīng)奢望2019年也是一個(gè)像2018年那般的新藥豐收年。

       ——Jamie Munro

       去年摩根醫(yī)療健康大會(huì)（JPM）上，科睿唯安的生物制藥交易趨勢(shì)分析表明，隨著靶向療法持續(xù)在腫瘤治療領(lǐng)域引發(fā)變革，以及其他治療領(lǐng)域，特別是神經(jīng)科學(xué)和抗感染領(lǐng)域面臨臨床和資金方面的困難，業(yè)內(nèi)交易仍將繼續(xù)迅猛發(fā)展。Cortellis商業(yè)洞察負(fù)責(zé)人Laura Vitez和科睿唯安生命科學(xué)咨詢業(yè)務(wù)全球主管Jamie Munro總結(jié)道：未來的挑戰(zhàn)是如何在研發(fā)成本不斷上漲，定價(jià)壓力增大以及商業(yè)活動(dòng)焦點(diǎn)由并購（M&A）轉(zhuǎn)向商業(yè)拓展（BD）的背景下，通過交易為企業(yè)帶來價(jià)值。

       Munro表示，百時(shí)美-施貴寶（BMS)740億美元對(duì)Celgene的收購——是生物制藥史上的一項(xiàng)并購——“讓JPM-2019的開幕變得迷人”，特別是考慮到Celgene作為威斯汀圣弗朗西斯酒店宴會(huì)大廳的元老級(jí)展示公司的歷史地位。在熱情友好的圍爐夜話氛圍中BMS總裁兼首席執(zhí)行官Giovanni Caforio和Celgene總裁兼首席執(zhí)行官M(fèi)ark Alles達(dá)成了精誠合作，共擔(dān)榮辱的共識(shí)。（參見BioWorld，2019年1月4日）

       此外，Munro告訴bioworld，通過重點(diǎn)產(chǎn)品組合的優(yōu)化調(diào)整和人員削減，該交易預(yù)計(jì)到2022年可為雙方節(jié)省約25億美元，也就是預(yù)計(jì)共同支出的約13％，這是一個(gè)有趣的開局。

       事實(shí)上，2019年生物制藥交易在JPM開幕日已經(jīng)變得更加瘋狂，因?yàn)镋liLilly ——被分析師認(rèn)為在BMS火力全開后備受壓力的制藥公司——當(dāng)即宣布以每股235美元的現(xiàn)金（總額約80億美元）收購Loxo腫瘤公司，將其包括近期獲批的Vitrakvi（larotrectinib）和一些研發(fā)階段候選藥物在內(nèi)的靶向癌癥治療資產(chǎn)收入囊中。（見2019年01月08日期故事）

       根據(jù)科睿唯安數(shù)據(jù)，2018年全球Top30制藥公司年度交易量排行中（包括合并并購，授權(quán)，合資和研發(fā)交易），禮來差不多已經(jīng)掉到了中游，遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于靠前的羅氏，諾華，默克，強(qiáng)生，阿斯利康和輝瑞公司。Munro認(rèn)為收購Loxo可以幫助緩解其在BMS-Celgene交易后所感受到進(jìn)行內(nèi)部投資和創(chuàng)造股東價(jià)值的壓力。

       他補(bǔ)充道，雖然“每年都很有趣”，但2018年卻因BD的可預(yù)測(cè)性令人印象深刻。生命科學(xué)領(lǐng)域的交易數(shù)量從2017年的4,522個(gè)減少到4,014個(gè)，但交易總額卻從去年的3920億美元增至4280億美元，這表明“如果交易滿意，錢不是問題。”

       盡管M&A交易總額仍不及2014年所達(dá)到的近十年頂峰——3470億美元，但連續(xù)幾年增長(zhǎng)，加上2019年初的重磅交易，表明交易總額很可能在這一年有所突破。

       相對(duì)美元調(diào)整后，授權(quán)許可交易的平均值和中位值也分別達(dá)到了創(chuàng)紀(jì)錄的10年高位3.71億美元和1.01億美元。“2014年以來，授權(quán)許可交易整體增長(zhǎng)非常顯著。”Munro說。

       據(jù)Munro的說法，從治療領(lǐng)域來看，腫瘤以515筆授權(quán)許可協(xié)議穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)絕對(duì)的主導(dǎo)地位，并且業(yè)內(nèi)的十大交易均是集中在免疫腫瘤（I-O）上。相比之下，神經(jīng)/**病學(xué)領(lǐng)域簽署的183份授權(quán)協(xié)議是2018年第二大類別，另有129份傳染病治療相關(guān)授權(quán)協(xié)議。

       從超過10億美元的授權(quán)許可交易來看，29個(gè)中有14個(gè)專注于癌癥治療，7個(gè)專注于神經(jīng)病學(xué)。15項(xiàng)交易集中于細(xì)胞/基因療法或寡核苷酸，而涉及溶瘤病毒的相關(guān)協(xié)議也首次在重大BD活動(dòng)中出現(xiàn)。

       2018年Top 20現(xiàn)金預(yù)付款授權(quán)交易中有7筆為神經(jīng)病學(xué)（3筆），腫瘤學(xué)（2筆）和自身免疫/炎癥（2筆）研發(fā)階段交易。其中一筆是Biogen 與Ionis制藥公司簽署的10年10億美元合作研發(fā)協(xié)議，包括3.75億美元的預(yù)付款和6.25億美元以每股購54.34美元（溢價(jià)約25%）購買的約1150萬Ionis股票。（參見BioWorld，2018年4月23日）

       2018年只有兩項(xiàng)授權(quán)許可協(xié)議總額超過了預(yù)付款閾值。最多的是BMS與Nektar Therapeutics Inc.就I-O治療達(dá)成的18.5億美元協(xié)議——10億美元現(xiàn)金加8.5億美元股票——用于評(píng)估NKTR-214聯(lián)合Opdivo（nivolumab）或Opdivo 聯(lián)合Yervoy（ipilimumab）在注冊(cè)相關(guān)臨床試驗(yàn)中針對(duì)9種腫瘤的20多種適應(yīng)癥的治療效果。第二個(gè)是UnitedTherapeutics Corp.在心血管領(lǐng)域針對(duì)ArenaPharmaceuticals Inc.的治療肺動(dòng)脈高壓治療藥前列環(huán)素受體激動(dòng)劑ralinepag的8億美元。（參見BioWorld，2018年2月15日和2018年11月16日）

       買方依然保留著“一定程度的理性”

       整體而言，大多數(shù)授權(quán)許可交易的預(yù)付款遠(yuǎn)低于1億美元。“雖然交易總額正在上漲，但從預(yù)付款來看上漲并不明顯，”Munro說。這表明買家仍然在談判時(shí)保留“一定程度的理性”。

       Munro表示， 盡管與美國國內(nèi)的交易活動(dòng)相比，國外的交易相形見絀，中國生物制藥公司在2018年仍展示出了其對(duì)地區(qū)間交易的巨大需求，目的是擴(kuò)大該國獲取創(chuàng)新藥物的機(jī)會(huì)。

       他還表示：“與中國的一切一樣，中國生物制藥交易增長(zhǎng)非常搶眼。”的一筆代表性 交易是針對(duì)雙特異性抗體平臺(tái)的7.22億美元潛在協(xié)議，包括2000萬美元的預(yù)付款。該交易為百濟(jì)提供了Zymeworks公司Azymetric和EFECT平臺(tái)的使用權(quán)，以及最多外加三種雙特異性抗體全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。此外，Zymeworks公司還以高達(dá)4.3億美元，包括4000萬美元的預(yù)付款將旗下HER2靶向雙特異性抗體ZW-25和ZW-49的亞洲（不包括日本），澳大利亞和新西蘭權(quán)益轉(zhuǎn)讓給百濟(jì)。（參見BioWorld，2018年11月28日）

       “中國的表現(xiàn)本是意料之中，但現(xiàn)在它成為了我們關(guān)注的焦點(diǎn)。”Munro說。

       2018年生物制藥IPO的故事也令人印象深刻。盡管不及2014年所創(chuàng)下的十年峰值，2018年新發(fā)行IPO數(shù)量仍實(shí)現(xiàn)了自2016年以來的背靠背持續(xù)增長(zhǎng)，整體估值也創(chuàng)下了歷史新高。風(fēng)投也保持同樣活躍，經(jīng)過三年的強(qiáng)勁增長(zhǎng)，私人資本在藥物研發(fā)領(lǐng)域的投入已增至約174億美元。（參見BioWorld，2018年10月18日和2018年12月10日）

       “風(fēng)投公司表示愿意投資具有吸引力資產(chǎn)和價(jià)值主張的公司。”Munro指出。

       生物制藥交易的結(jié)果也顯示了積極的回報(bào)，因?yàn)榻?jīng)FDA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體數(shù)量高達(dá)59個(gè)，創(chuàng)歷史新高；12月底的連續(xù)兩次批準(zhǔn)更是讓人吃驚，一個(gè)是StemlineTherapeutics Inc.的Elzonris（tagraxofusp）——第一款藥物用于治療罕見的骨髓和血液類疾病急性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞瘤，另一個(gè)是Alexion Pharmaceuticals Inc.的Ultomiris（ALXN-1210，ravulizumab），一款長(zhǎng)效C5補(bǔ)體抑制劑，用來治療極罕見血液病陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿成人患者。（參見BioWorld，2018年12月24日和BioWorld Insight，2018年12月31日。）但是，Munro同時(shí)指出這也是有史以來獲批的孤兒藥數(shù)量首次超過非孤兒藥，并且新藥獲批通過的大型藥企數(shù)量也出現(xiàn)了下降。

       即使是抗癌藥，轉(zhuǎn)向孤兒藥設(shè)計(jì)的申請(qǐng)也已經(jīng)開始扎堆，其結(jié)果是越來越多的批準(zhǔn)僅針對(duì)較小的患者群體。盡管許多藥物隨后通過補(bǔ)充批準(zhǔn)適用于更多患者——Keytruda（pembrolizumab，Merck＆Co。Inc.）適用患者數(shù)量的增長(zhǎng)是腫瘤領(lǐng)域中一個(gè)值得注意的例子——鑒于孤兒藥批準(zhǔn)的急劇增長(zhǎng)，普遍的患者群體能否從新藥批準(zhǔn)中獲益還有待觀察。

       他補(bǔ)充道：值得注意的是，未被批準(zhǔn)的新藥申請(qǐng)數(shù)量正在下降，因此隨著公司對(duì)其推進(jìn)后期產(chǎn)品的前景有了更好的了解，新藥申請(qǐng)成功率將會(huì)上升。（參見BioWorldInsight，2018年12月24日）

       最后Munro 表示：“這對(duì)行業(yè)來說是件好事，證明監(jiān)管體系運(yùn)作良好。但提交的文件數(shù)量也在下降，因而我們?cè)撋髦兀粦?yīng)奢望2019年也是一個(gè)像2018年這般的新藥豐收年。”

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