丙型肝炎（簡(jiǎn)稱(chēng)丙肝）是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病**肝炎，全球有超過(guò)1.5億人口感染HCV，我國也有1000萬(wàn)人感染丙肝。該病隱匿性強，感染者往往沒(méi)有癥狀或者癥狀很輕，容易被患者忽視。但它會(huì )悄悄侵蝕人們的健康，逐步發(fā)展為肝硬化和肝癌。據報道，感染HCV后20年，肝硬化的發(fā)生率將近10~15%。每年大約有50萬(wàn)人因為丙肝及其并發(fā)癥進(jìn)行肝移植或死亡，因此丙肝也被稱(chēng)為“沉默的殺手”。
目前治療丙肝的方案有兩種：PR方案（聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林）和DAAs（直接抗病毒 藥物，direct-acting antivirals）。但PR方案有很明顯的缺點(diǎn)，24至48周內注射聚乙二醇干擾素和服用抗病毒 藥物利巴韋林，但這種療法費用昂貴且毒副作用強，總體治愈率為54%-56%，且用藥時(shí)間長(cháng)，給藥不方便。而之后出現的DAAs方案的總體治愈率陡然提高到90%以上，有甚者能夠達到的治愈率，且服用時(shí)間較短，大多為口服，用藥方便，使丙肝成為可治愈的疾病。而本文所說(shuō)的索非布韋（Sofosbuvir），正是DAAs藥物之中的佼佼者，自索非布韋被美國FDA于2013年批準上市，即成為該年度獲批的最重要的新藥之一， 并很快成為“重磅炸 彈”。、
HCV的結構與DAAs藥物
HCV屬于單鏈正義RNA病毒，主要包含6種基因型。科學(xué)家經(jīng)過(guò)大量研究發(fā)現，HCV的復制過(guò)程中 涉及到3 個(gè)重要的藥物作用靶點(diǎn)：（1）NS3/4A蛋白酶——與 HCV 多聚蛋白轉錄后加工處理有關(guān)；（2）NS5B聚合酶——催化 HCV RNA 合成的關(guān)鍵酶；（3）NS5A 蛋白——與形成復制復合物有關(guān)。NS3 /4A 蛋白酶抑制劑包括特拉匹韋、波普瑞韋等藥物，NS5A 蛋白抑制劑包括達卡他韋、雷迪帕韋等。而索非布韋屬于NS5B聚合酶抑制劑，與靶點(diǎn)結合后，可以終止病毒RNA復制，是消滅HCV的“終極絕招”。同時(shí)，該藥也是首個(gè)無(wú)需聯(lián)合干擾素治療丙肝的藥物， 且對所有基因型HCV均有作用。
潛在DAAs化合物的設計探索
索非布韋的發(fā)現起始于對HCV NS5B RNA依賴(lài)RNA聚合酶（HCV NS5B RNA dependent RNA polymerase，簡(jiǎn)稱(chēng)HCV NS5B RdRp）的研究。HCV NS5B RdRp對于HCV來(lái)說(shuō)是及其重要的酶，而主導HCVNS5B RdRp的Gly317-Asp318-Asp319(GDD)是一種不變的精氨酸殘基，且存在于所有HCV基因亞型中。核苷三磷酸（NTP）結合在GDD位點(diǎn)，使HCV RNA鏈延長(cháng)。所以HCV NS5B RdRp是不可多得的活性靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)有了，接下來(lái)就是要設計與靶點(diǎn)結合的抑制劑了。普遍的做法是設計核苷的類(lèi)似物，所設計的化合物要注意兩點(diǎn)：1. 與RNA聚合酶脫靶造成的**的大小；2. 化合物本身活性與是否參與體內核酸代謝。設計出不易脫靶、**小且活性高的化合物是DAAs藥物的關(guān)鍵所在。
經(jīng)過(guò)科學(xué)家的大量實(shí)驗設計及積累的經(jīng)驗，他們篩選出尿苷的類(lèi)似物作為潛在藥物進(jìn)行測試。由經(jīng)驗得出，在尿苷的C2′或C4′位的獨特取代基會(huì )有明顯的抗HCV活性。結果顯示，作為尿苷類(lèi)似物的PSI-6130（尿苷的C2′位由F原子與甲基取代原來(lái)的基團）顯示出對HCV復制有高效的抑制作用。但不幸的是，臨床I期試驗結果表明，PSI-6130沒(méi)有很好的藥物動(dòng)力學(xué)特征；而對另一個(gè)化合物PSI-6206來(lái)說(shuō)，它具有很好的耐受性與高效抑制作用，但是它也有缺點(diǎn)——它的生物利用度太低了，只有25%。于是這兩個(gè)化合物出局。
為了解決生物利用度與代謝問(wèn)題，3′,5′-二異丁酸酯前藥RG7128 (mericitabine)被設計出來(lái)，目的是促進(jìn)化合物在腸道內的吸收與代謝。結果也確實(shí)表明mericitabine提高了藥物動(dòng)力學(xué)參數，臨床試驗也說(shuō)明了該藥具有一定的療效。但是該藥并不是最理想的藥物，因為mericitabine藥效一般、半衰期較短這些負面狀況使其不能成長(cháng)為一個(gè)好藥。
肝靶向核苷酸前藥的設計探索
Mericitabine的藥物半衰期較短，需要每日2次服藥，而設計藥效更強、長(cháng)半衰期藥物則更有利于患者的治療。出于藥物的安全性與高效性考慮，則保留C2′位由F原子與甲基。通過(guò)對PSI-6130的代謝產(chǎn)物的觀(guān)測發(fā)現，單磷酸PSI-6130可以轉化為三磷酸形式，三磷酸PSI-6130才是活性代謝物，令人驚奇的是，單磷酸PSI-6130也可以進(jìn)一步轉化為三磷酸PSI-6206，并且三磷酸PSI-6206有著(zhù)很長(cháng)的半衰期，活性也優(yōu)于三磷酸PSI-6130。但是PSI-6206卻無(wú)法轉化為三磷酸PSI-6206。
這是一個(gè)重大的發(fā)現，說(shuō)明單磷酸尿苷衍生物可能就是能成長(cháng)為理想的DAAs藥物。現在的問(wèn)題是如何將單磷酸尿苷衍生物傳遞到體內。含磷酸基團的化合物對人體的吸收相當不友好，因為這類(lèi)化合物都具有負電性。最終，科學(xué)家仍采用前藥設計，通過(guò)豐富的經(jīng)驗與SAR研究，第一個(gè)前藥PSI-7672被設計出來(lái)。之后，大量的衍生物也被合成，并總結出一些經(jīng)驗。對于R1與R2基團，甲基、異丙基、丁基與苯基是常用的取代基團，而R3基團的取代基大多為苯基及其衍生物。而進(jìn)一步實(shí)驗表明，R2位置由甲基取代較為合適，因為其他基團顯示出了**反應，且是L構型。
對于R1與R3基團的確定也是頗費周折，科學(xué)家將候選化合物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗，只有編號10、11、16的化合物顯示出在大鼠肝 臟中具有高濃度的聚集，之后進(jìn)行狗與猴子的實(shí)驗。在后續實(shí)驗中，化合物10與16因為**反應而被淘汰，而化合物11因良好的安全性、藥物動(dòng)力學(xué)參數與較長(cháng)的半衰期保留下來(lái)，是一個(gè)高效HCV抑制劑，阻止病毒的復制。
之后，該化合物進(jìn)行臨床試驗，I期試驗顯示出其具有良好的安全性與藥物動(dòng)力學(xué)參數，并且可以做到每日一次，病人的耐受程度也很高，是一個(gè)成功的藥物。但是，對于化合物11來(lái)說(shuō)，它并不是一個(gè)單體，而是具有不同手型的混合物。之后科學(xué)家發(fā)明手性合成方法，發(fā)現S構型的化合物才具有活性。S構型化合物就是索非布韋。索非布韋對HCV NS5B RdRp具有很強的抑制作用，其EC90 = 0.42 μM，且對所有基因型HCV均有活性。
小 結
對于靶向HCV NS5B聚合酶的藥物，索非布韋成功上市的唯一的藥物。同時(shí)索非布韋也是第一個(gè)不需要聯(lián)合使用干擾素的藥物。成功研制的NS5B抑制劑，也是抗HCV的革命性療法，它使丙肝治愈成為可能。
點(diǎn)擊下圖，預登記觀(guān)展
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
