國際基因組阿爾茨海默病項目（IGAP）研究人員于2019年2月28日宣布，他們在一項基因Meta分析（即對單套數據集單個(gè)基因元分析）中發(fā)現了5個(gè)新的遲發(fā)性阿爾茨海默病風(fēng)險基因。同時(shí)，他們也證實(shí)了另外20個(gè)先前已經(jīng)發(fā)現的、與遲發(fā)性阿爾茨海默氏癥相關(guān)的基因。
研究人員通過(guò)對94000多人的數據進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)Meta分析，鑒定了這些基因，使他們能夠將免疫反應、脂質(zhì)代謝、Tau蛋白和APP蛋白（淀粉樣前體蛋白）代謝等特定生物學(xué)過(guò)程與疾病聯(lián)系起來(lái)。他們指出，APP蛋白和Aβ的變異對早發(fā)性和晚發(fā)性阿爾茨海默氏癥都有影響，且Aβ蛋白和Tau蛋白的神經(jīng)原纖維纏結是該疾病的特征。此外，他們補充說(shuō)，這可能意味著(zhù)針對家族性遺傳疾病的療法也可能適合于治療阿爾茨海默氏癥。
為了進(jìn)行Meta分析，邁阿密大學(xué)的Margaret Pericak-Vance及其同事領(lǐng)導的IGAP團隊結合46個(gè)不同的數據集，得出了一組共35274例臨床和尸檢記錄的阿爾茨海默病病例，以及59163個(gè)對照組的結論。通過(guò)前兩個(gè)階段的分析，研究人員發(fā)現了21個(gè)基因組到達全基因組的位點(diǎn)，其中18個(gè)位點(diǎn)之前已被識別。經(jīng)過(guò)第三階段的調查和綜合Meta分析后，他們確定了13個(gè)與晚發(fā)性阿爾茨海默氏癥風(fēng)險相關(guān)的新位點(diǎn)。
通過(guò)將各種證據——基因注釋、eQTL分析、基因表達分析和途徑分析——交織在一起，研究人員將他們發(fā)現的候選基因進(jìn)行優(yōu)先排序，表示了IQCK、ACE、ADAM10、ADAMTS1和WWOX基因在阿爾茨海默氏癥風(fēng)險中的作用大小。
例如ADAM10，編碼一種在大腦中有活性的α分泌酶，是APP蛋白生成途徑的一部分。研究人員指出，它在小鼠體內的過(guò)表達可以阻止Aβ蛋白的產(chǎn)生和聚集，兩種罕見(jiàn)的ADAM10變體可以增加阿爾茨海默氏癥小鼠模型中的Aβ蛋白水平。而WWOZ是一種高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯相關(guān)基因，在星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中高度表達，并通過(guò)與Tau蛋白結合，避免Tau蛋白過(guò)度磷酸化，同時(shí)避免神經(jīng)原纖維的形成和Aβ蛋白的聚集。
“隨著(zhù)我們繼續更好地理解和鎖定治療和預防阿爾茨海默氏癥的方法，這項研究幫助科研人員明確需要優(yōu)先考慮研究的基因。”美國國家老齡化研究所（National Institute on Aging）主任Richard Hodes在一份聲明中說(shuō)，他同時(shí)認為，全新風(fēng)險基因的發(fā)現也將為研發(fā)阿爾茨海默氏癥的基因新療法提供機會(huì )。
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