研究揭示SETD3蛋白作為β-actin組氨酸甲基化酶的結構與功能

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來源：中國科大

2019-03-03

近日，中國科學技術大學教授許超課題組與波蘭華沙大學Jakub Drozak實驗室合作，解析了SETD3與β-actin多肽的高分辨復合物晶體結構，并結合酶活實驗揭示了肌動蛋白（Actin）第73位組氨酸（His73）的N3位甲基化的作用機制，相關成果于2月20日以Structural insights into SETD3-mediated histidine methylation on β-actin 為題在線發(fā)表于eLife 雜志。

細胞骨架主要有微管、微絲和中間纖維三種成分，其中微絲在細胞形態(tài)維持、細胞的運動、細胞內物質運輸?shù)燃毎麅戎匾顒又邪l(fā)揮作用。微絲主要由Actin通過聚合形成，Actin高度保守，是一類可以結合并水解ATP的蛋白質，β-Actin蛋白質第73位組氨酸甲基化于五十多年前就被發(fā)現(xiàn)在絕大多數(shù)真核細胞中廣泛存在，并通過Actin水解ATP后延遲釋放ADP，來調控微絲聚合及功能。

SETD3是SET結構域超家族成員，其過表達與癌癥的惡化密切相關，在以往報道中被認為可以作為賴氨酸甲基化酶而發(fā)揮功能。該研究鑒定出SETD3與β-actin小肽的相互作用，并通過質譜發(fā)現(xiàn)SETD3特異甲基化含有His73的β-actin片段，通過解析SETD3與β-actin片段的復合物結構，結合一系列酶活測定，揭示了SETD3特異識別β-actin底物并甲基化其His73的分子機制，闡釋了SETD3作為SET家族的特殊成員，具備組氨酸甲基化而非賴氨酸甲基化酶活性的機制。該結構的解析，為將來靶向SETD3的小分子設計提供了結構基礎。

論文的第一作者為許超課題組博士生郭瓊、特任副研究員廖善暉及Jakub Drozak課題組的Sebastian Kwiatkowski，許超、Jakub Drozak及廖善暉為共同通訊作者。

該工作獲得基金委、微尺度國家研究中心及中組部的支持。

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