2月25日，國家藥監局發(fā)布通知，批準復宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗注射液（HLX-01）上市申請，該產(chǎn)品成為我國首個(gè)獲批的生物類(lèi)似藥。復宏漢霖聯(lián)合創(chuàng )始人、總裁兼首席執行官劉世高曾經(jīng)對媒體表示，在一品雙規條件下，首個(gè)上市的產(chǎn)品有可能占據一半的市場(chǎng)。
利妥昔單抗是全球首個(gè)治療非霍奇金淋巴瘤的單抗，據米內網(wǎng)數據，2017年該產(chǎn)品全球銷(xiāo)售額為73.88億瑞士法郎，在全球藥品銷(xiāo)售額排行榜中排位第五，在生物類(lèi)似藥的沖擊下，其在2018年的全球銷(xiāo)售額大幅下降；反觀(guān)國內市場(chǎng)，羅氏的美羅華自獲批進(jìn)口后銷(xiāo)售額逐年看漲，2017年順利進(jìn)入醫保后放量可期。由于生物類(lèi)似藥研發(fā)壁壘高，羅氏多年來(lái)獨占市場(chǎng)，隨著(zhù)復星醫藥產(chǎn)品獲批上市，其余15家企業(yè)的產(chǎn)品步入賽道，利妥昔單抗國內市場(chǎng)格局或將改變。
利妥昔單抗，全球首個(gè)治療非霍奇金淋巴瘤的單抗
利妥昔單抗是一種重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體靶向藥物，是全球首個(gè)被批準用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單克隆抗體。1997年11月26日，由羅氏及百健聯(lián)合研發(fā)的利妥昔單抗注射液（英文名Rituximab，商品名Rituxan）獲得FDA批準上市，1998年6月2日，該產(chǎn)品獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準上市，商品名為MabThera；2000年3月15日，該產(chǎn)品獲得國家藥監局批準上市，商品名為美羅華。
相比于傳統的非霍奇金淋巴瘤治療方法，利妥昔單抗能特異性地針對B細胞，提高患者總生存率，還能避免損傷身體中的健康組織，毒副作用較小，因此成為治療非霍奇金淋巴瘤不可或缺的藥物。臨床結果顯示，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(cháng)春新堿+潑尼松）可顯著(zhù)提升客觀(guān)緩解率（ORR）至83%、完全緩解率（CR）至76%，7年總生存率至53%（化療為36%），中高危病人提高至42%（化療為28%）。
作為羅氏單抗三大巨頭之一，利妥昔單抗連續多年躋身全球暢銷(xiāo)藥品排行榜TOP10，雖然該產(chǎn)品在歐洲專(zhuān)利保護期已于2014年底到期，面臨著(zhù)生物類(lèi)似藥的沖擊，但2015-2017年其全球銷(xiāo)售額仍呈現穩步上升的態(tài)勢，2017年實(shí)現全球銷(xiāo)售額73.88億瑞士法郎，同比去年增長(cháng)1.21%，在2017年全球暢銷(xiāo)藥品排行榜中排位第五。
2019年2月1日，羅氏公布2018年財報，集團全年實(shí)現收入568.46億瑞士法郎，同比去年增長(cháng)7%，其中制藥業(yè)務(wù)收入439.67億瑞士法郎，占集團總收入77.34%。隨著(zhù)利妥昔單抗在各國的專(zhuān)利陸續到期，越來(lái)越多的生物類(lèi)似藥獲批上市造成沖擊，2018年羅氏的利妥昔單抗全球銷(xiāo)售額僅為67.52億瑞士法郎，同比去年下滑8.61%，其中在歐洲市場(chǎng)收入同比去年下滑47%。
羅氏的利妥昔單抗于2000年獲得國家藥監局批準進(jìn)入中國市場(chǎng)，商品名為美羅華。近幾年來(lái)，美羅華在中國公立醫療機構終端的銷(xiāo)售額一直保持兩位數的增長(cháng)率穩步增長(cháng)，2017年實(shí)現銷(xiāo)售額29.42億元，同比去年增長(cháng)19.82%。
2017年7月，羅氏的利妥昔單抗通過(guò)醫保談判進(jìn)入2017年版國家醫保目錄，10ml：100mg、50ml：500mg規格的美羅華醫保支付標準分別為2418元/瓶、8289.87元/瓶，據米內網(wǎng)中國藥品招投標數據庫，2017年10ml：100mg、50ml：500mg規格的美羅華平均中標價(jià)分別為3471.4元/瓶，16856.5元/瓶；2018年，各省開(kāi)展抗癌藥專(zhuān)項集中采購，美羅華價(jià)格進(jìn)一步降低，據米內網(wǎng)中國藥品招投標數據庫，2018年10ml：100mg、50ml：500mg規格的美羅華平均中標價(jià)分別為2326.47元/瓶，7958.35元/瓶。
美羅華順利降價(jià)進(jìn)入醫保，有望實(shí)現迅速放量，利妥昔單抗注射液在國內的市場(chǎng)將進(jìn)一步擴大。由于生物類(lèi)似藥在工藝制備、上市審批和臨床使用上具有較高的技術(shù)壁壘，近十年間利妥昔單抗國內市場(chǎng)由羅氏獨占，如今隨著(zhù)復星醫藥的生物類(lèi)似藥獲批上市，2019年該產(chǎn)品在國內的市場(chǎng)格局或將重構。
復宏漢霖聯(lián)合創(chuàng )始人、總裁兼首席執行官劉世高曾經(jīng)對媒體表示：從醫院準入、銷(xiāo)售布局來(lái)看，第一個(gè)上市的產(chǎn)品有巨大優(yōu)勢，按照過(guò)去的案例來(lái)看，很有可能占據一半以上的市場(chǎng)，很多醫院實(shí)行“一品雙規”，即一個(gè)產(chǎn)品只有原研藥、和第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的生物類(lèi)似藥兩種，所以第二個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的生物類(lèi)似藥開(kāi)拓市場(chǎng)的難度就會(huì )大幅上升。
復星斬獲我國首個(gè)生物類(lèi)似藥，定價(jià)如何？
2月25日，國家藥監局發(fā)布通知，批準復宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗注射液（HLX-01）上市申請。截至2019年1月，公司針對該產(chǎn)品（包括非霍奇金淋巴瘤適應癥及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎適應癥）已投入研發(fā)費用約4.54億元。
2007年，新版《藥品注冊管理辦法》完成修訂正式頒布，包括生物類(lèi)似藥在內的所有生物制品均按照新藥上市流程進(jìn)行申報；2015年，《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》及《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》相繼出臺，國內對生物類(lèi)似藥的監管逐步與國際接軌。按照國際標準，復星醫藥的利妥昔單抗注射液是我國首個(gè)獲批上市的生物類(lèi)似藥。
據米內網(wǎng)MED藥品審評數據庫2.0，復宏漢霖于2017年10月提交了利妥昔單抗注射液的上市申請，適應癥為非霍奇金淋巴瘤；同年12月11日，該產(chǎn)品的上市申請獲得CDE承辦受理，受理號CXSS1700026；2018年1月29日，該產(chǎn)品以“重大專(zhuān)項”為由納入優(yōu)先審評。2019年1月，該產(chǎn)品審評完畢，同年2月審批完畢，目前已獲批生產(chǎn)。
利妥昔單抗是復星醫藥開(kāi)發(fā)的第一個(gè)生物藥，據公司披露的III期臨床數據，該產(chǎn)品與原研藥（美羅華）在治療CD20陽(yáng)性彌漫型大B非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）初治患者的臨床試驗主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)（安全性、免疫原性、藥代動(dòng)力學(xué)）均達到預設標準。
據悉，羅氏的利妥昔單抗在歐洲的專(zhuān)利保護已于2014年底到期，在美國的專(zhuān)利于2018年下半年到期。2018年3月，我國專(zhuān)利復審委作出第35201號無(wú)效宣告審查決定，宣告百健第200510062686.8號"包括施用抗-CD20抗體的B-細胞淋巴瘤聯(lián)合療法"發(fā)明專(zhuān)利（第686號專(zhuān)利）全部無(wú)效，這意味著(zhù)復星醫藥的利妥昔單抗生物類(lèi)似藥上市銷(xiāo)售已無(wú)專(zhuān)利障礙。
雖然美羅華通過(guò)談判降價(jià)進(jìn)入醫保，但其費用對患者來(lái)說(shuō)仍舊具有一定負擔，復星的生物類(lèi)似藥上市后能否迅速覆蓋有實(shí)際用藥需求但是不能負擔藥價(jià)的患者，這有賴(lài)于其產(chǎn)品的定價(jià)，從市場(chǎng)角度來(lái)看，生物類(lèi)似藥降價(jià)幅度普遍為原研的10%～35%，復星會(huì )如何定價(jià)？我們拭目以待
16家國內企業(yè)布局，美羅華類(lèi)似物研發(fā)競爭激烈
據米內網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫，目前全球已有多個(gè)利妥昔單抗生物類(lèi)似藥獲批上市，包括印度intas制藥、瑞迪博士實(shí)驗室、諾華等企業(yè)的產(chǎn)品。此外，羅氏后續研發(fā)的第二代人源化抗CD20抗體奧比妥珠單抗（英文名Obinutuzumab，商品名Gazyva）和奧瑞利珠單抗（英文名ocrelizumab，商品名Ocrevus）也分別于2013年、2017年獲得FDA批準上市。
反觀(guān)國內市場(chǎng)，目前布局利妥昔單抗生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)的制藥企業(yè)超過(guò)十家，包括信達生物、海正藥業(yè)、正大天晴、麗珠單抗等知名企業(yè)，競爭非常激烈。
從研發(fā)進(jìn)展看，中信國健的重組抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體注射液最早提出上市申請，但由于臨床數據規范性問(wèn)題而撤回；復宏漢霖的利妥昔單抗注射液的上市申請于2017年12月獲得CDE承辦受理，目前已獲批生產(chǎn)，此外，該產(chǎn)品針對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的適應癥處于臨床III期階段。
研發(fā)進(jìn)展比較靠前的還有信達生物、神州細胞工程、浙江海正藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、優(yōu)科生物、喜康生物等企業(yè)，其相應的產(chǎn)品均已進(jìn)入臨床III期。
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