新聞事件
今天FDA專(zhuān)家組以8票反對、5票同意不支持Karyopharm的XPO-1抑制劑selinexor按加速審批通道上市，而是要等正在進(jìn)行的BOSTON三期臨床結果。這個(gè)申請主要根據一個(gè)叫做STORM的二期臨床（2b）的第二部分數據。Selinexor與地塞米松復方在三線(xiàn)以后、至少對一個(gè)蛋白組抑制劑、一個(gè)IMiD、一個(gè)CD38藥物耐藥的難治人群產(chǎn)生25%應答率，但有60%患者發(fā)生嚴重副反應，89%患者需要調整劑量，29%患者退出試驗。上周FDA內部專(zhuān)家對這個(gè)藥物**提出嚴厲質(zhì)疑，并對25%的應答率不以為然，說(shuō)地塞米松單方也有10-20%應答率，但KPTI反駁說(shuō)這個(gè)歷史數據來(lái)自病情較輕的患者。FDA意見(jiàn)公布當天KPTI下滑46%，今天因專(zhuān)家組評審KPTI停止交易。因為這個(gè)結果基本是業(yè)界共識，明天估計不大會(huì )有大幅波動(dòng)。
藥源解析
XPO-1 (Expotin-1,也叫CRM-1)是高爾基體的一部分，負責從細胞核向細胞質(zhì)轉運至少220種蛋白質(zhì)、包括大量腫瘤抑制蛋白，和調控性RNA、包括miRNA和snRNA。這個(gè)轉運蛋白是抑癌基因的負調節機制之一,可能是關(guān)鍵抑癌基因如KRAS、p53、BRCA1等的唯一核轉運蛋白。其過(guò)度表達在多數常見(jiàn)血液和實(shí)體腫瘤中存在，并與耐藥和不良預后相關(guān)。抑制這個(gè)蛋白會(huì )防止抑癌蛋白/RNA從細胞核流失，但這種鐵道游擊隊闖火車(chē)炸橋梁式的策略也不可避免地干擾正常細胞的功能。在selinexor曾有一個(gè)活性更高的XPO-1抑制劑叫Leptomycin B，可以令XPO-1永久失活，因**太大已停止臨床開(kāi)發(fā)。
Selinexor也是個(gè)共價(jià)抑制劑，但選擇性比Leptomycin B要好一些。共價(jià)抑制劑選擇性總是一個(gè)缺陷，加上XPO-1是一個(gè)表達廣泛、對細胞正常功能非常重要的所謂持家蛋白,這個(gè)大火力破壞主要交通要道的療法對治療窗口是個(gè)很大挑戰。雖然有研究說(shuō)腫瘤細胞更依賴(lài)這條運輸路線(xiàn)、XPO-1被抑制會(huì )因分裂速度下降引起細胞凋亡，而正常細胞雖然分裂速度下降但細胞凋亡輕微，但在有效劑量下Selinexor**還是很大。**限制了劑量，Selinexor單方在rrMM只產(chǎn)生1.8%的應答率， 在另一個(gè)適應癥rrAML對照試驗中對OS改善還不如標準療法。
雖然多發(fā)性骨髓瘤已有9個(gè)上市藥物，但對多機理耐藥的rrMM仍然是個(gè)未滿(mǎn)足醫療需求。對三類(lèi)藥物耐藥死亡風(fēng)險已經(jīng)很大，這也是有5位專(zhuān)家支持該藥物提前上市的原因。但是AA通路最近受到不少質(zhì)疑，令不少認為AA政策應該謹慎。2%的單方應答率、25%的復方應答率也確實(shí)比較平庸，尤其是多數應答是部分應答。盡管rrMM無(wú)可靠療法，這個(gè)應答率似乎不足以獲得AA通行證。這類(lèi)藥物通常價(jià)格很高，而且即使對照試驗失敗撤市也不經(jīng)常發(fā)生，令患者面臨經(jīng)濟毒副作用，當然專(zhuān)家組對這個(gè)因素通常不太重視。selinexor如果上市在rrMM這個(gè)小市場(chǎng)的峰值預測銷(xiāo)售為7.75億美元。
這個(gè)延遲對KPTI是個(gè)致命打擊。BOSTON雖然已經(jīng)招募完畢、但要等明年上半年才能結束，上市可能要等到2021年，KPTI的3億現金能否熬過(guò)這兩年都難說(shuō)。這還得說(shuō)BOSTON能達到試驗終點(diǎn)，而AA上市藥物的經(jīng)驗表明應答率向PFS/OS的轉化并非總是一帆風(fēng)順，連神藥PD-1抗體應答率較高的幾個(gè)適應癥最后都在對照試驗中敗北。KPTI市值與現金儲備基本一樣反映了投資者的悲觀(guān)態(tài)度。
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