調控膽汁酸代謝，新細胞因子按下肝病“開(kāi)關(guān)鍵”

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來(lái)源：科技日報

2019-02-27

肝臟如何感知生長(cháng)起始和停止？能否調控其生長(cháng)進(jìn)而預防癌變？日前發(fā)表在國際權威期刊《發(fā)育細胞》上的一項研究，可能讓這個(gè)設想成真。

這項最新成果來(lái)自于廈門(mén)大學(xué)細胞應激生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室周大旺教授團隊，新研究通過(guò)血液中的一個(gè)細胞因子，依靠特定機制調控膽汁酸代謝，即可控制肝臟再生、尺寸大小及癌變！

該團隊通過(guò)對多種小鼠實(shí)驗模型及肝癌臨床樣本的系統研究，初步解釋了膽汁酸代謝異常致體內膽汁酸水平異常升高，并最終促進(jìn)肝臟腫大及肝癌發(fā)生的病理機制，將為調控肝臟再生臨床應用及預防肝癌產(chǎn)生提供重要理論依據。

膽汁酸代謝影響肝臟再生及癌變

眾所周知，肝臟是人體的一個(gè)重要代謝器官，它有一項特別的功能，即在應對生理和病理刺激時(shí)能夠保持穩定的大小且具有強大的修復與再生能力，“即使在損傷或部分切除后，肝臟仍能通過(guò)一系列精細的再生調控過(guò)程恢復到正常大小”，周大旺告訴科技日報記者，但肝臟如何感知組織損傷進(jìn)而啟動(dòng)再生程序，并在恢復至原來(lái)尺寸大小時(shí)停止再生，在國際上仍是一個(gè)尚未解決的重要生物醫學(xué)問(wèn)題。

膽汁酸代謝是肝臟的一個(gè)重要生理功能。肝細胞通過(guò)一系列的羥化反應將膽固醇轉化為膽酸，并轉運到膽囊中存儲，當膽囊收縮時(shí)，膽汁酸隨膽汁進(jìn)入腸道，參與脂類(lèi)的乳化等過(guò)程，再回腸被重吸收進(jìn)入血液，經(jīng)門(mén)靜脈回到肝臟轉入膽囊，另有部分會(huì )通過(guò)糞便排出體外，這些構成了膽汁酸的肝腸循環(huán)。

在早期胚胎中，因肝腸循環(huán)回路未形成會(huì )造成肝臟膽汁淤積，可能是促進(jìn)肝臟早期發(fā)育生長(cháng)的重要因素。然而，一些臨床研究表明，成年肝臟膽汁酸的代謝異常會(huì )造成膽汁過(guò)度產(chǎn)生與淤積，導致肝臟增大及腫瘤的發(fā)生。

找到調控肝臟癌變的細胞因子

Hippo信號通路是近年來(lái)國內外研究的熱門(mén)領(lǐng)域，該通路在從果蠅到哺乳動(dòng)物個(gè)體的器官發(fā)育、組織再生及大小調控中，都起著(zhù)至關(guān)重要的作用。周大旺回國后一直在此領(lǐng)域深耕，連續發(fā)表了多篇重要論文。

科學(xué)家在研究中發(fā)現，在小鼠肝臟中特異性敲除或失活Hippo通路中的成員，能促使肝臟過(guò)度生長(cháng)直至癌變。然而，具體何種外部因子在調控Hippo信號通路，來(lái)維持肝臟大小穩態(tài)及抑制癌癥的發(fā)生，一直是領(lǐng)域內未解決的問(wèn)題。

在此次最新研究中，周大旺團隊首先利用小鼠連體共生實(shí)驗及先進(jìn)的質(zhì)譜技術(shù)，發(fā)現了血清中的一種成纖維生長(cháng)因子，能夠活化Hippo信號通路的關(guān)鍵激酶進(jìn)而激活該通路，并抑制肝臟的生長(cháng)。

他們進(jìn)一步研究發(fā)現，該種機制能夠調控膽汁酸代謝使其處于穩態(tài)，當Hippo信號通路失能后，會(huì )導致小鼠膽汁酸代謝異常而使體內膽汁酸大量積累，高水平膽汁酸能夠促進(jìn)肝臟變大并最終產(chǎn)生腫瘤。而飼喂能降低其體內膽汁酸水平的消膽胺，則可以有效緩解肝臟過(guò)度生長(cháng)及腫瘤的形成。

“通過(guò)對肝癌病人臨床樣本分析，揭示了Hippo信號通路失活導致膽汁酸合成代謝異常，可能是人類(lèi)肝癌的普遍現象和致病的重要因素。”周大旺教授說(shuō)。該項研究為靶向控制Hippo通路調控膽汁酸代謝，對肝臟損傷修復再生及治療肝癌等疾病有著(zhù)重要的參考意義。

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