美國食品和藥物管理局（FDA）近日發(fā)布審查結論：與另一種痛風(fēng)藥物別嘌醇（allopurinol）相比，武田制藥痛風(fēng)藥物Uloric（febuxostat，非布司他）的患者死亡風(fēng)險增加。這一結論是基于FDA對一項上市后安全性臨床研究結果的深入回顧，該研究發(fā)現：Uloric的心臟相關(guān)死亡風(fēng)險和全因死亡風(fēng)險均有所增加。
因此，FDA將更新Uloric的處方信息，增加一則黑框警告，同時(shí)增加一則新的患者用藥指南。此外，FDA還將把Uloric的用藥限制于對別嘌醇不能有效治療或經(jīng)歷嚴重副作用的痛風(fēng)患者。
患者信息：如果你有心臟病或中風(fēng)的病史，應告訴你的醫療保健專(zhuān)家，并討論使用Uloric治療痛風(fēng)的益處和風(fēng)險。如果在服用Uloric時(shí)出現以下癥狀，請立即就醫：胸痛、呼吸急促、心跳過(guò)快或不規則、身體一側麻木或虛弱、頭暈、說(shuō)話(huà)困難、突然劇烈頭痛。在咨詢(xún)醫療保健專(zhuān)業(yè)人員之前，不要停止服用Uloric，因為這樣做會(huì )使你的痛風(fēng)惡化。
醫療專(zhuān)業(yè)人員信息：應保留Uloric僅用于對別嘌醇治療失敗或不耐受的痛風(fēng)患者。告知患者關(guān)于Uloric的心血管風(fēng)險，并建議他們如果出現上述癥狀應立即就醫。
痛風(fēng)是一種由血清中嘌呤代謝終產(chǎn)物尿酸（uric acid）過(guò)量聚集導致的關(guān)節炎性疾病，可導致一個(gè)或多個(gè)關(guān)節突然發(fā)紅、腫脹和疼痛。Uloric通過(guò)降低血液中的尿酸水平發(fā)揮作用。這是一種慢性疾病，在美國約有830萬(wàn)成年人收到影響。目前，治療痛風(fēng)的藥物數量有限，對這種疾病的治療需求尚未滿(mǎn)足。
Uloric于2009年2月獲得FDA批準用于痛風(fēng)成人患者的治療，當時(shí)其處方信息中納入了一則關(guān)于Uloric治療患者時(shí)可能發(fā)生心血管事件的警告和預防措施，并要求藥物制藥商武田開(kāi)展一項大規模的上市后安全性臨床研究。該研究在6000多例痛風(fēng)患者中開(kāi)展，這些患者接受Uloric或別嘌醇治療。主要結局是心臟相關(guān)死亡、非致死性心臟病發(fā)作、非致死性卒中以及需要干預的心臟供血不足（不穩定性心絞痛）的復合。
結果表明，與別嘌醇相比，Uloric并沒(méi)有增加這些合并事件的風(fēng)險（見(jiàn)數據摘要）。然而，當分別評估結果時(shí)，Uloric顯示出心臟相關(guān)死亡和全因死亡風(fēng)險增加。在接受Uloric治療的患者中，每1000例患者一年內因心臟相關(guān)原因死亡患者為15例，而別嘌醇治療為11例。此外，每1000名接受Uloric治療一年死于任何原因的患者為26人，別嘌醇為22人。該安全研究也在2019年1月11日舉行的外部專(zhuān)家公共咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議上進(jìn)行了討論。
為了幫助FDA跟蹤藥物的安全問(wèn)題，FDA敦促患者和醫療保健專(zhuān)業(yè)人員向FDA藥品不良反應報告系統MedWatch報告有關(guān)Uloric或其他藥物的副作用。
黑框警告及限制用藥危及商業(yè)前景，Uloric中國適應癥是否有變？
對于武田而言，FDA的決定將使Uloric治療限制在美國約830萬(wàn)成人痛風(fēng)患者中的一小部分人群中，這將會(huì )嚴重影響Uloric的商業(yè)前景。該藥是武田投資組合中不斷增長(cháng)的藥物之一，在截止2018年12月的9個(gè)月里，Uloric的銷(xiāo)售額達到了405億日元（約合3.66億美元），較2017年增長(cháng)15.7%，幾乎所有的銷(xiāo)售額都來(lái)自美國市場(chǎng)。黑框警告和限制二線(xiàn)用藥可能會(huì )危及該藥的增長(cháng)。不過(guò)，武田發(fā)言人在發(fā)送給FiercePharma網(wǎng)站的一封電子郵件聲明中稱(chēng)，“我們認為，Uloric標簽更新是恰當的，以確保醫生和患者有全面和準確的信息來(lái)做出明智的治療決定。”
但此次并非Uloric首次爆出安全問(wèn)題。監管方面，Uloric在2005年和2006年因臨床試驗中出現的心血管問(wèn)題兩次遭遇FDA拒絕。之后，武田開(kāi)展了第三項臨床研究，但并沒(méi)有出現相同的安全問(wèn)題，因此FDA對Uloric給予了批準，使該藥成為近40年來(lái)獲批的首個(gè)用于治療高尿酸癥的痛風(fēng)藥物，但FDA在該藥標簽的“警告和預防措施”部分包含了心血管安全數據。
之后，FDA要求武田開(kāi)展上市后安全性研究，也就是本文前面提及的研究，結果數據再次顯示出令人擔憂(yōu)的安全問(wèn)題。2018年6月，美國當地一家消費者宣傳組織Public Citizen甚至請求FDA將Uloric撤出全美市場(chǎng)，并稱(chēng)“有充分證據表明Uloric造成的嚴重心血管損害超過(guò)了其他所有的臨床收益”。
在中國，Uloric（非布司他）已經(jīng)納入2017版國家醫保目錄中的乙類(lèi)藥物，限腎功能不全或別嘌醇過(guò)敏的痛風(fēng)者。此次該藥物黑框警告的變化是否會(huì )影響中國說(shuō)明書(shū)及患者使用，目前還尚不清楚。
文章參考來(lái)源：
1、Takeda gout drug Uloric loses first-line approval after FDA confirms death risks
2、FDA adds Boxed Warning for increased risk of death with gout medicine Uloric (febuxostat)
3、美消費者團體向FDA施壓 要求下架武田痛風(fēng)藥物
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