羅氏（Roche）公司宣布，該公司與基因療法明星公司之一Spark Therapeutics達成并購協(xié)議，將以約43億美元的價(jià)格收購S(chǎng)park公司及其基因療法產(chǎn)品和研發(fā)管線(xiàn)。這一重磅新聞也再次將Spark公司推到了聚光燈之下。這家公司開(kāi)發(fā)的Luxturna是首款“體內給藥式”基因療法，用于特定遺傳性眼疾的治療。該公司目前的療法研發(fā)管線(xiàn)中還包括治療血友病、溶酶體貯積癥，以及神經(jīng)退行性疾病的在研療法。

       Spark公司的創(chuàng )建和成長(cháng)離不開(kāi)兩位杰出女科學(xué)家的研究和努力。她們是公司總裁兼研發(fā)負責人Katherine（Kathy）A. High博士，和賓夕法尼亞大學(xué)（UPenn）眼科教授Jean Bennett博士。今天，藥明康德微信團隊將和讀者們回顧Spark公司的“前世今生”，講一講基因療法研發(fā)過(guò)程中的故事。

       早在2000年，在三只小狗身上的實(shí)驗就讓她看到了基因療法成功的希望...

       Jean Bennett博士一直是一名基因療法研究工作者。在1992年，她成為UPenn眼科系的教授，研究治療眼科遺傳病的基因療法。當時(shí)，UPenn醫學(xué)院是基因療法研究的中心之一，著(zhù)名學(xué)者Jim Wilson博士率領(lǐng)著(zhù)世界領(lǐng)先的科學(xué)團隊在進(jìn)行最尖端的基因療法研究。

       然而在1999年，災難不期而至：一位名為Jesse Gelsinger的18歲男生在Wilson博士主持的基因療法臨床試驗中因為基因療法引發(fā)的免疫反應而去世，這一事件讓基因療法領(lǐng)域的研發(fā)陷入停頓，并在隨后的很長(cháng)時(shí)間里成為籠罩這一領(lǐng)域的陰影。

       Jean Bennett博士并沒(méi)有因此而放棄她的研究，她找到了一些來(lái)自美國NIH的資助，UPenn也沒(méi)有因為Gelsinger的去世而中止她的研究。 在2000年，她在一窩失明的瑞典伯瑞犬（Swedish briard dog）中進(jìn)行的實(shí)驗獲得了突破性的成功。這些小狗失明的原因是由于在RPE65基因上出現的突變。當研究人員在3只三個(gè)月大的小狗眼中注射基因療法后，只過(guò)了兩周時(shí)間，失明的小狗們就能夠重見(jiàn)光明。它們不再是謹小慎微的樣子，而是在院子里到處跑。

       “那時(shí)我就知道，基因療法終將獲得成功，”Bennett博士說(shuō)：“我們需要研究如何用它來(lái)幫助失明的兒童。”

       然而，當Bennett教授開(kāi)始在兒童中進(jìn)行臨床試驗時(shí)，時(shí)間又已經(jīng)過(guò)去了將近十年。Christian Guardino是第一批接受基因療法的兒童之一。2013年，當醫生摘下他的眼罩后，他睜開(kāi)雙眼時(shí)說(shuō)的第一句話(huà)是：“媽媽?zhuān)堪职郑渴悄銈兠矗?rdquo;試驗成功了！四年之后，FDA批準了這款基因療法。而將這一基因療法從實(shí)驗室里的突破性研究最終轉化成為造福失明兒童的創(chuàng )新療法，離不開(kāi)Kathy High博士的努力。

       Kathy High博士是一位杰出的血液學(xué)家，她的夢(mèng)想是治愈世界上的血友病，而Spark公司的在研基因療法可能讓她離實(shí)現這一夢(mèng)想又近了一步。High博士和Bennett一樣，在1992年來(lái)到UPenn。當時(shí)她與一家名為Avigen的公司合作進(jìn)行基因療法的研究。因為Jesse Gelsinger的去世，這家公司最終停止了對基因療法的研究。High博士陷入研發(fā)經(jīng)費不足的困境。

       于是在2004年，她找到了費城兒童醫院（The Children’s Hospital of Philadelphia, CHOP）首席執行官Steven M. Altschuler博士，希望獲得他的資助來(lái)開(kāi)發(fā)臨床級別的病毒載體，用于遞送治療血友病的基因療法。不僅如此，她希望獲得支持建立臨床中心，招募頂尖的科學(xué)家和臨床試驗管理員。

       “我當時(shí)覺(jué)得他不會(huì )同意。”High博士說(shuō)。因為Jesse Gelsinger在UPenn進(jìn)行的臨床試驗中去世，在這里克服對基因療法的疑慮尤其困難。

       然而Altschuler博士了解High博士的研究，他覺(jué)得基因療法在科學(xué)知識和技術(shù)方面都已經(jīng)取得了進(jìn)步，他準備冒一下險。經(jīng)過(guò)一周的考慮，Altschuler博士決定承諾5000萬(wàn)美元的投資幫助High博士運營(yíng)專(zhuān)注于基因療法的臨床中心。然而他有一個(gè)要求，High博士的臨床研究不能只圍繞著(zhù)血友病。因為CHOP專(zhuān)注于兒童疾病的背景，新臨床中心需要包括能夠幫助兒童的臨床研究。“我需要能夠告訴大家這一研發(fā)平臺能夠造福患有遺傳病的兒童。”Aleschuler博士說(shuō)。

       Jean Bennett博士的機會(huì )來(lái)了，她的研究治療導致兒童失明的遺傳病。High博士決定邀請Bennett博士加盟，這將滿(mǎn)足Altschuler博士的要求。

       “那天，Kathy來(lái)敲我辦公室的門(mén)，”Bennett博士回顧道：“她說(shuō)，Jean，你想在費城兒童醫院開(kāi)展治療視網(wǎng)膜色素變性的臨床試驗么？”聽(tīng)到這個(gè)消息Bennett博士驚呆了！終于，她可以在兒童身上進(jìn)行臨床試驗，而不是在小鼠或兔子身上進(jìn)行實(shí)驗。“我只花了千分之一秒的時(shí)間就答應了。”Bennett博士說(shuō)。

       在兒童中的臨床試驗在2007年開(kāi)始，隨后幾年中，基因療法展現出非常出色的結果。接受療法治療的最初那批兒童中的Christian Guardino，因為演唱方面的天賦在“美國達人秀”真人秀節目上大放異彩。而這一次，當觀(guān)眾為他起立鼓掌時(shí)，他能夠看得清清楚楚，真真切切。

       而曾經(jīng)大膽支持Jean Bennett博士和Kathy High博士研究的Steven Altschuler博士，在2011年再度助力促成了Spark公司的創(chuàng )建。Spark公司最初成立時(shí)獲得的第一筆投資并不是來(lái)源于風(fēng)險投資人或者醫藥公司，而是費城兒童醫院。這時(shí)Jean Bennett博士治療遺傳性眼病的基因療法已經(jīng)處于3期臨床開(kāi)發(fā)階段，而High博士治療B型血友病的基因療法也獲得了積極進(jìn)展。她們都需要更多的資金來(lái)推動(dòng)療法的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。Altschuler博士敏銳地看到了這些基因療法的積極前景，他與High博士的再度合作讓CHOP承諾5000萬(wàn)美元助力Spark公司的創(chuàng )建。

       2013年Spark公司正式創(chuàng )建，2015年，該公司成功IPO，2017年，Luxturna獲批。如今，Spark已經(jīng)成為了基因療法領(lǐng)域的領(lǐng)先公司之一。該公司開(kāi)發(fā)的病毒載體能夠向多種組織遞送基因療法。除了已經(jīng)獲批的Luxturna，該公司的視網(wǎng)膜遞送技術(shù)還催生了治療無(wú)脈絡(luò )膜癥的SPK-7001。這一療法目前在1/2期臨床中接受檢驗。

       ▲Spark公司運用視網(wǎng)膜遞送技術(shù)的基因療法研發(fā)管線(xiàn)（圖片來(lái)源：Spark公司官網(wǎng)）

       靶向肝 臟的遞送方式可以用于治療血友病和溶酶體貯積癥等疾病。其中，與輝瑞（Pfizer）公司合作開(kāi)發(fā)，治療B型血友病的fidanacogene elaparvovec（SPK-9001）已經(jīng)進(jìn)入3期臨床試驗。治療A型血友病的SPK-8011也預計將在今年進(jìn)入3期臨床階段。

       ▲Spark公司運用肝 臟遞送技術(shù)的基因療法研發(fā)管線(xiàn)（圖片來(lái)源：Spark公司官網(wǎng)）

       該公司開(kāi)發(fā)的病毒載體還能夠穿越血腦屏障，向中樞神經(jīng)系統遞送基因療法。治療一種Batten病的在研療法SPK-1001預計在今年晚些時(shí)候展開(kāi)臨床期試驗。Spark同時(shí)還在開(kāi)發(fā)治療亨廷頓病（HD）的臨床前基因療法。

       Spark的中文意思是“火花”。對于因為遺傳因素導致失明的兒童患者來(lái)說(shuō)，Spark的基因療法就像黑暗中的火花，為他們帶來(lái)了光明和希望。而當基因療法遭受挫折，籠罩在失敗的陰影中時(shí)，像Jean Bennett博士和Kathy High博士一樣的研究人員，在黑暗中前行，終于用她們的研究成果，像火花一樣再度點(diǎn)燃了業(yè)界和人們對基因療法的熱情和期盼。羅氏對Spark公司的收購是業(yè)界關(guān)注基因療法的有力證明。我們期待Spark公司能夠據繼續銳意進(jìn)取，在基因療法領(lǐng)域燃起絢麗的焰火。

       參考資料：

       [1] Roche enters into definitive merger agreement to acquire Spark Therapeutics. Retrieved February 25, 2019, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-02-25.htm.

       [2] Spark Therapeutics. Retrieved February 25, 2019, from http://sparktx.com/

       [3] Philly’s Spark Therapeutics Is Revolutionizing Medicine. Retrieved February 25, 2019, from https://www.phillymag.com/business/2018/09/08/spark-therapeutics-pharmaceutical-start-up/

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