淺析近年分子化藥的分子量變化趨勢

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來源：藥渡

2019-02-26

化學創(chuàng)新藥物的整個發(fā)展過程可以分為苗頭化合物——先導物——候選藥物——處方藥物，而候選藥物的確定是其中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，但也離不開先導化合物結(jié)合藥效、藥代、安全性和物化性質(zhì)的多維空間優(yōu)化操作。

化學創(chuàng)新藥物的整個發(fā)展過程可以分為苗頭化合物——先導物——候選藥物——處方藥物，而候選藥物的確定是其中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，但也離不開先導化合物結(jié)合藥效、藥代、安全性和物化性質(zhì)的多維空間優(yōu)化操作。目前化合物初步篩選時比較流行的依據(jù)就是“類藥5規(guī)則”也稱Lipinski規(guī)則，如下：

1. <5個氫鍵供體（HD）；

2. <10個氫鍵受體（HA）；

3. MW<500；

4. Log P<5（或者MLogP<4.15），一般認為logP（0~3）化合物的胃腸道吸收，滲透性和溶解度存在良好的平衡。

5. <10個可旋轉(zhuǎn)的鍵（FRB）。

然而最近獲批的新藥，從分子量角度來看，很多卻不符合該MW<500的標準，如用于子宮肌瘤的GnRHR 拮抗劑Relugolix、治療慢性免疫性血小板減少癥Syk抑制劑Fostamatinib disodium hexahydrate、治療血小板減少癥的TpoR激動劑Avatrombopag Maleate、治療青光眼和眼壓過高的EP2激動劑Omidenepag isopropyl以及恒瑞的乳腺癌新藥Pyrotinib Maleate等，且核苷酸類抗病毒藥、多肽類藥物、激素類藥物的分子量往往都是較大的。這讓大家看來在獲取優(yōu)秀的ADMET性質(zhì)時，分子量標準降低。近幾年獲批藥物的分子量呈現(xiàn)增大趨勢。隨著大分子、生物藥的行情高漲，小分子存在感降低，然而看看基藥目錄，以及納入醫(yī)保范圍的新藥，還是小分子占主要地位。

然而事實上也的確如此，查文獻發(fā)現(xiàn)，2011年，Walters及其同事整理了50年內(nèi)批準藥物的理化性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)早期（1959-1964）批準藥物的分子量范圍主要為300-360，后隨著時間的推移，分子量逐漸增加，至2005-2009獲批藥物分子量主要為360-440。去年JMC刊了一篇綜述《Lead-like Drugs: A Perspective》，作者對2011-2017年FDA和EMA最新批準的新藥（分子量>2000的未包括）以及2014年以來美國TOP200的處方藥（包括品牌藥和仿制藥）進行了分子量的調(diào)查，見下圖。該調(diào)查顯示，在2011-2016年期間，146種最新批準的藥物中有25種（17％）分子量低于典型的300-440范圍，有近70（約48%）種藥物分子量>440。而在2017年，高分子量藥物趨勢仍持續(xù)存在，F(xiàn)DA批準藥物64%的分子量>440，而分子量<300的不足11%。Top200處方藥中有160種低分子量藥物，其中57種分子量低于300（36％）。Top200處方藥物中高分子量的占比才20%。因此也可以看出，小分子量藥物的使用目前仍舊是最為廣泛的。

2011-2016年獲批新小分子藥物和2014年以來美國Top200處方藥的分子量分布

圖1.2011-2016年獲批新小分子藥物和2014年以來美國Top200處方藥的分子量分布

（來源于參考文獻）

其實那篇文獻主要是介紹lead-like藥物的（或分子量<300），討論了16個lead-like藥物，按照來源分為三類，lead-like篩選產(chǎn)生的，如tavaborole、crisaborole、ataluren；藥物化學優(yōu)化，或者對已知lead-like藥物、天然產(chǎn)物衍生的，如lorcaserin、tasimelteon、pomalidomide，以及生物和臨床試驗（如代謝、天然產(chǎn)物、再利用）努力獲得的，如dimethyl fumarate、pirfenidone、Eslicarbazepine Acetate、Teriflunomide、Migalastat。其中不乏藥物發(fā)現(xiàn)有趣的例子，感興趣的可以找文獻看看。

因筆者最近重看《Drug-like: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization》，且主要側(cè)重于腫瘤藥物研發(fā)，所以整理了2018年最新在美國、歐盟、日本、中國獲批的腫瘤新藥中小分子的理化性質(zhì)情況，以結(jié)合學習，在此與大家分享，具體見下表所示。從表中可以看出，游離態(tài)發(fā)現(xiàn)分子量50%以上分子量在440以上，其他處于300-440，無文獻里說的lead-like藥物（分子量<300），不過氫鍵供體都是在5規(guī)則范圍的，而氫鍵受體和游離態(tài)自由基有少數(shù)幾個壓邊，個別相差較遠。

參考

1. Lead-like Drugs: A Perspective

2. 《Drug-like: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization》；《類藥性質(zhì)：概念、結(jié)構(gòu)設計與方法：從ADME到安全性優(yōu)化》

3. 藥物分子設計的策略：苗頭和先導物的品質(zhì)決定新藥的成敗，郭宗儒

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