火上澆油！Cell：高脂肪飲食可加速誘發(fā)結直腸癌

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來(lái)源：生物探索

2019-02-25

近年來(lái)，雖然癌癥死亡率在整體下降，但是醫生們卻注意到一個(gè)可怕的反常現象：55歲以下人群因結直腸癌死亡的人數似乎在逐漸攀升。根據美國癌癥協(xié)會(huì )的數據，2007年至2016年間，這一疾病年輕群體的死亡人數增加了1%。

是什么原因導致結直腸癌死亡率不降反升？近日，由Salk研究所的科學(xué)家們領(lǐng)導的一項新研究或許給出了答案：高脂肪飲食擾亂了腸道膽汁酸的平衡，并觸發(fā)荷爾蒙信號，從而促進(jìn)了結腸直腸癌的生長(cháng)。

它解釋了，在一個(gè)脂肪含量較高的飲食普遍存在的時(shí)代，為什么需要幾十年才能發(fā)展成的結直腸癌卻出現在年輕人身上。研究結果于2019年2月21日發(fā)表。

“這項研究提供了一種降低炎癥、恢復腸道健康和顯著(zhù)減少腫瘤進(jìn)展的新方法。” 霍華德休斯醫學(xué)研究所基因表達實(shí)驗室主任、Salk研究所發(fā)育生物學(xué)主席Ronald Evans教授說(shuō)道。

結直腸癌發(fā)生機制

大腸和小腸(通常被統稱(chēng)為“腸道”)是辛勤工作的器官。當你吃東西的時(shí)候，你的腸道需要不斷地再生它的內壁，以消除消化酸造成的傷害。為了做到這一點(diǎn)，腸道中儲存了大量的干細胞，當需要的時(shí)候，這些干細胞可以補充內壁細胞。

科學(xué)家們發(fā)現，結腸直腸癌往往源于這些干細胞的突變。最常見(jiàn)的結直腸癌相關(guān)突變發(fā)生在一種叫做APC的基因中，這種基因通常起著(zhù)“抑癌”基因的作用，因為它控制著(zhù)細胞分裂的頻率。APC基因的突變可以消除這種控制，使細胞迅速分裂并發(fā)生癌變。

我們腸道中“漂浮”著(zhù)30種膽汁酸，幫助消化食物、吸收膽固醇、脂肪和脂溶性營(yíng)養素。在過(guò)去的四十年中，Evans和他的同事研究了膽汁酸的作用。該實(shí)驗室發(fā)現，膽汁酸通過(guò)一種名為Farnesoid （FXR）的蛋白質(zhì)向腸道干細胞發(fā)送激素信號。

研究的第一作者、Salk大學(xué)博士后傅婷(Ting Fu，音譯)從APC突變小鼠模型的線(xiàn)索入手。這些小鼠出現了結腸直腸癌的早期信號，因此她決定同時(shí)監測小鼠膽汁酸水平。結果發(fā)現，已知與FXR相互作用的膽汁酸的種類(lèi)在癌癥發(fā)生的同時(shí)增加了，而且額外膽汁酸的存在加速了癌癥的進(jìn)展。

“我們發(fā)現，癌癥的增長(cháng)與膽汁酸密切相關(guān)，”Salk的資深科學(xué)家、該研究的共同通訊作者M(jìn)ichael Downes說(shuō)，“我們的實(shí)驗表明，保持膽汁酸的平衡是減少癌癥生長(cháng)的關(guān)鍵。”

高脂肪飲食火上澆油

進(jìn)一步研究發(fā)現，給這些小鼠喂食高脂肪的食物就像是火上澆油。

高脂肪的食物會(huì )增加兩種特定膽汁酸的含量，這兩種膽汁酸會(huì )抑制FXR的活性。腸道想要自我修復，FXR會(huì )使這一修復過(guò)程緩慢、穩定和安全地進(jìn)行。當膽汁酸抑制FXR時(shí)，一些干細胞就開(kāi)始快速生長(cháng)并積累DNA損傷。

“我們知道高脂肪飲食和膽汁酸都是導致癌癥的危險因素，但我們沒(méi)想到它們會(huì )同時(shí)影響腸道干細胞中的FXR。” 研究人員說(shuō)道。

有APC突變的小鼠出現了良性的腺瘤。在人類(lèi)中，腺瘤常見(jiàn)于腸道，通常在結腸鏡檢查時(shí)切除。這些增生通常需要幾十年的時(shí)間才會(huì )轉化為惡性腺癌。然而，當喂食高脂肪食物時(shí)，這些小鼠的腺瘤很快就會(huì )癌變。

這或許就解釋了，為什么年輕人中結腸直腸癌死亡率的上升。隨著(zhù)高脂肪飲食在美國變得越來(lái)越普遍，越來(lái)越多的APC突變患者通過(guò)這些飲食加速了癌癥的生長(cháng)。

潛在的新抗癌武器

既然弄明白了癌癥加速生長(cháng)的原因，那能否根據這一細胞機制，找到新的抗癌武器呢？研究人員做了嘗試。他們使用了一種名為FexD的分子來(lái)激活腸道干細胞中的FXR。FexD似乎可以抵消小鼠器官模型和人類(lèi)結腸癌細胞系中不平衡膽汁酸造成的損害。

研究小組也強調，在FexD用于人體試驗之前還需要進(jìn)行更多的實(shí)驗，但這種候選藥物很有潛力：它可以到達結腸，而且只對FXR起作用，因此它產(chǎn)生的副作用應該比其他藥物更少。

雖然結腸癌被認為是無(wú)法治愈的，但這項研究或許為理解和治療結腸癌開(kāi)辟了一個(gè)全新的領(lǐng)域。

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