T細胞在對抗癌癥的免疫防御中扮演著(zhù)重要角色，其激活受T細胞、樹(shù)突狀細胞、腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞上配體-受體（ligand– receptor）相互作用的調節。這些受體-配體對（receptor–ligand pairs）被稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)。圖1匯總了參與調節抗腫瘤免疫反應的免疫檢查點(diǎn)分子[1]。
其中，CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3等屬于抑制性受體，作用是抑制T細胞的抗癌反應。目前，靶向這類(lèi)受體或其配體的一些抗體藥物已經(jīng)獲批上市，如大家熟知的PD-1/PD-L1抗體。
與抑制性受體相對的是“激活性受體“，包括4-1BB、GITR、OX40等，它們的作用是增強T細胞的抗腫瘤活性。
其中，4-1BB，也叫CD137或TNFRSF9，屬于TNF受體家族，主要表達在被激活的淋巴細胞表面，包括T細胞、B細胞和NK細胞。多項臨床前研究證明了靶向4-1BB的抗體的療效，一些藥物已經(jīng)在開(kāi)展臨床試驗（見(jiàn)表1）。
表1 4-1BB相關(guān)的新藥研發(fā)進(jìn)展
來(lái)源：醫藥魔方NextPharma
4-1BB目前已知的天然配體4-1BBL屬于II型跨膜蛋白，主要表達在抗原提呈細胞上，如樹(shù)突狀細胞、巨噬細胞、B細胞。利用配體激活4-1BB也可提高機體的抗腫瘤免疫應答水平。
2月15日，最新發(fā)表于Cancer Research雜志于上的一項研究中[2]，來(lái)自美國路易斯維爾大學(xué)的科學(xué)家們基于4-1BBL設計了一種重組嵌合蛋白SA-4-1BBL，該分子包含了小鼠4-1BBL的細胞外結構域以及一種修改版的核心鏈霉親和素（streptavidin）。
動(dòng)物實(shí)驗表明，單獨使用SA-4-1BBL能防止多種癌癥的發(fā)展。
具體來(lái)說(shuō)，研究人員讓從未患過(guò)癌癥的小鼠接受SA-4-1BBL的單獨治療，然后在不同的時(shí)間間隔讓小鼠接受宮頸癌和肺癌腫瘤細胞的“挑戰”。結果顯示，SA-4-1BBL治療兩周后讓小鼠接受腫瘤細胞的“挑戰”，小鼠受到了最顯著(zhù)的保護（即，阻止腫瘤在體內發(fā)展）。SA-4-1BBL產(chǎn)生的癌癥免疫預防作用可持續8周以上。
這是非常令人驚訝的發(fā)現，因為，一般來(lái)說(shuō)，免疫系統是在腫瘤形成一定“規模”后才能識別出腫瘤的危險性，然后，產(chǎn)生適應性的腫瘤特異性響應來(lái)消滅被識別的腫瘤。
那么，SA-4-1BBL究竟是如何發(fā)揮癌癥“預防”作用的呢？
研究顯示，該分子通過(guò)激活CD4+ T細胞和先天NK細胞來(lái)產(chǎn)生腫瘤免疫監視系統，從而保護小鼠免受各種從未有過(guò)的癌癥的侵襲。這標志著(zhù)，SA-4-1BBL具有癌癥免疫預防功能。
共聚焦顯微鏡圖像顯示，SA-4-1BBL(綠色)與免疫細胞(紅色)上的受體結合，從而啟動(dòng)對抗癌癥的免疫激活級聯(lián)反應。（圖片來(lái)源：Universityof Louisville）
科學(xué)家們認為，該研究的新奇之處是，他們證明，SA-4-1BBL能夠產(chǎn)生一種特殊的免疫反應，即，在體內“巡邏”，尋找罕見(jiàn)腫瘤細胞的存在，并在癌癥在體內“扎根”之前將其消滅。
“僅僅SA-4-1BBL給藥就可以阻止動(dòng)物模型中腫瘤的形成，這很讓人欣喜。據我們所知，這是第一次有研究證明，一種免疫檢查點(diǎn)刺激劑（immune checkpoint stimulator）可通過(guò)單獨用藥，激活免疫監視系統，保護機體免受多種腫瘤的危害。”領(lǐng)導該研究的Haval Shirwan教授感慨道。
Shirwan教授等還認為，盡管該研究只在小鼠中測試了宮頸癌和肺癌，但由于SA-4-1BBL的保護性作用不涉及特定的腫瘤抗原，因此，它可能可有效預防多種腫瘤類(lèi)型。
他們計劃進(jìn)一步測試SA-4-1BBL的癌癥預防功能。不過(guò)，盡管這一概念很吸引人，但臨床試驗的設計對目標人群提出了挑戰。科學(xué)家們希望，癌癥篩查技術(shù)和遺傳工具的進(jìn)步可以幫助識別出患癌高風(fēng)險個(gè)體，然后在這些個(gè)體以及檢測出癌前病變的人中測試SA-4-1BBL的作用。
美國一家名為FasCure Therapeutics的公司也參與了這項研究。公司的Esma S. Yolcu博士說(shuō)：“我們對SA-4-1BBL產(chǎn)生癌癥免疫預防的可能性感到非常興奮。一方面，它的有效性不是只針對某些類(lèi)型的腫瘤；另一方面，作為一種天然配體，它不會(huì )帶來(lái)**；此外，由于SA-4-1BBL激活的是先天免疫細胞，因此，對于它會(huì )帶來(lái)自身免疫的擔憂(yōu)也大大降低。”
癌癥預防似乎聽(tīng)起來(lái)比癌癥治療更值得期待，免疫療法真的會(huì )再次開(kāi)辟新天地嗎？
我們拭目以待。
參考資料：
1# Immunestimulant molecule shown to prevent cancer
2# 高福/高山/田波合作團隊報道4-1BB激活型抗體藥物作用機制
3# Nature深度好文：如何邁向精準免疫治療時(shí)代？最全盤(pán)點(diǎn)給你詳細解答！
4# Nature綜述：全面回顧“免疫療法”最新進(jìn)展！（附一圖詳解新靶點(diǎn)）
5# 全球熱門(mén)靶點(diǎn)新藥研發(fā)進(jìn)展（11）：4-1BB激動(dòng)劑
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