三陰性乳腺癌治療突破：免疫療法、ADC藥物療效令人振奮

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來源：醫(yī)藥魔方

2019-02-25

2月21日，發(fā)表在頂級醫(yī)學期刊NEJM[1]上的一篇論文稱，臨床試驗數(shù)據(jù)表明，一種名為Sacituzumab govitecan的新型“智能藥物”已經(jīng)顯示出對轉移性三陰性乳腺癌（triple-negativebreast cancer,TNBC）的治療前景。

抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)的結構示意圖

如抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)的結構示意圖所示，ADC藥物由“抗體、細胞**分子（小分子抗癌藥）以及將它們連接起來的Linker”三部分組成。由于抗體具有靶向性（識別癌細胞表面抗原），因此可將細胞**分子直接“運送”到腫瘤細胞中，在發(fā)揮抗癌作用的同時，又避免對健康細胞產(chǎn)生影響。(圖片來源：維基百科)

Sacituzumab govitecan是一種抗體藥物偶聯(lián)物（antibody–drug conjugate，ADC，），被設計用于直接向腫瘤細胞遞送抗癌分子，由“靶向Trop-2的人源化單克隆抗體hRS7 IgG1κ”和細胞**化合物SN-38偶聯(lián)而成。

Trop-2全稱為trophoblastcell-surface antigen 2，是在多種上皮細胞癌中過度表達的一種跨膜鈣信號傳感器，可刺激癌細胞生長。這種蛋白在TNBC患者中的表達率高達90%。

SN-38是化療藥物irinotecan的代謝物，一種拓撲異構酶I抑制劑，可以起到殺滅腫瘤細胞的作用。

抗體hRS7與癌細胞上的Trop-2結合后，可將高濃度的SN-38直接遞送到腫瘤細胞中。

在一項I/II期單組多中心臨床試驗中，腫瘤學家Kevin Kalinsky博士等在108名轉移性TNBC患者中測試了Sacituzumab govitecan，這些患者先前已經(jīng)接受過至少兩種治療方案。（備注：該臨床試驗只測試了Sacituzumab govitecan，一項對比Sacituzumab govitecan和其它藥物的隨機II/III期臨床試驗正在進行中。）

通常來說，當患者接受第三或第四種治療方案時，響應的機會很低，但靜脈注射Sacituzumab govitecan（劑量為10 mg per kilogram of body weight）卻帶來了比其它標準治療更好的響應率。

總體來說，33%的患者對Sacituzumab govitecan有響應，其中，3人完全緩解，33人部分緩解；中位響應時間為7.7個月；中位總生存期為13個月；中位無進展生存期為5.5個月。

據(jù)Kalinsky博士介紹，與其它治療轉移性TNBC的常用藥物相比，Sacituzumab govitecan治療后，腫瘤明顯縮小，且癌癥進展需要更長的時間。9名長期響應者保持“無疾病進展”長達一年多。

腫瘤變小對改變患者的生活質(zhì)量非常有意義，因為一些癥狀更有可能得到改善，比如疼痛。

該試驗中觀察到的主要副作用包括脫發(fā)、腹瀉和疲勞；有3%（n=3）的患者由于不良事件不得不停止用藥；≥10%的患者出現(xiàn)了3或4級不良事件，包括貧血和嗜中性白血球減少癥。

資料顯示，Sacituzumab govitecan也稱為IMMU-132，是Immunomedics公司產(chǎn)品線中的重要成員，除了TNBC，公司也在開展用Sacituzumab govitecan治療肺癌、膀胱癌和前列腺癌等實體瘤的臨床試驗。

事實上，2017年年初，一樁交易曾讓IMMU-132“火了一把”：ADC藥物開發(fā)先驅(qū)Seattle Genetics宣布與Immunomedics簽訂協(xié)議，將以20億美元獲得IMMU-132的全球獨家研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)開發(fā)權利。

去年7月，F(xiàn)DA接受了Immunomedics遞交的生物制劑許可申請，并授予了“IMMU-132治療轉移性TNBC的”優(yōu)先審批資格。如果順利獲批上市，IMMU-132將成為首個用于此類乳腺癌治療的ADC類藥物。

TNBC是一種侵襲性疾病，占所有乳腺癌的12-20%，因雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2(HER2)均為陰性表達得名；相對于其它類型的乳腺癌，在年輕女性中更為常見；死亡率高、容易復發(fā)和轉移；對激素療法和靶向治療（如赫賽?。┒疾幻舾?，能用的治療方法幾乎只有化療，但大多數(shù)患者很快會產(chǎn)生耐藥性，且預后不佳；如果擴散到機體的其它部位，生存期通常只有12-15個月，因此，亟需開發(fā)新的有效治療策略。

可喜的是，經(jīng)過不斷地探索，以前覺得不行的靶向治療（如PARP抑制劑、AKT抑制劑）和這幾年非常熱門的免疫療法都取得一些積極的進展。

其中，不久前，同樣發(fā)表在NEJM上的一篇論文[2]首次證實，免疫檢查點抑制劑Tecentriq（atezolizumab,羅氏公司的PD-L1抗體）可延長TNBC患者的生命長達10個月。

每周標準的化療結合Tecentriq治療，Tecentriq每兩周給藥一次?；煹淖饔檬鞘拱┘毎谋砻孀兊?ldquo;粗糙”，從而使免疫系統(tǒng)能夠更好的識別和對抗癌細胞。

在一項名為IMpassion130的III期、多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗中，研究者們隨機評估了接受Tecentriq+nab-paclitaxel（白蛋白結合型紫杉醇）或安慰劑+ nab-paclitaxel治療的轉移性TNBC患者（這些患者先前未接受過治療）。每組各包括451名患者，中位隨訪12.9個月。

患者持續(xù)接受治療，直至病情惡化或出現(xiàn)不可接受的**作用。兩個主要終點是無進展生存期和總生存期。

NEJM

圖片來源：NEJM

對意向性治療（ITT）人群的分析顯示，Tecentriq+nab-paclitaxel組的中位無進展生存期為7.2個月，安慰劑+ nab-paclitaxel組為5.5個月；PD-L1陽性患者中，Tecentriq+nab-paclitaxel組的中位無進展生存期為7.5個月，安慰劑+ nab-paclitaxel組為5.0個月。在ITT人群中，Tecentriq+nab-paclitaxel組的中位總生存期為21.3個月，安慰劑+ nab-paclitaxel組為17.6個月；PD-L1陽性患者中，Tecentriq+nab-paclitaxel組的總生存期為25.0個月，安慰劑+ nab-paclitaxel組為15.5個月。

NEJM