今年1月，一條喜訊在醫藥人的朋友圈刷屏：美國FDA宣布，授予百濟神州BTK抑制劑zanubrutinib突破性療法認定，用于治療經(jīng)治的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。這是中國本土研發(fā)的抗癌療法首次獲得FDA突破性療法認定，堪稱(chēng)“零的突破”。

       60年前的意外發(fā)現

       1952年，一名8歲的男孩被送到了兒科醫生歐格登·布魯頓（Ogden Bruton）這里。這名年輕的病人體內反復被肺炎球菌所感染，出現了嚴重的敗血癥。這種罕見(jiàn)的癥狀表明，患者的免疫力有著(zhù)極大的缺陷。而后續的分析也證實(shí)了布魯頓醫生的判斷——生化分析結果表明，患者的血清里先天缺乏一類(lèi)丙種免疫球蛋白。這也是人類(lèi)歷史上首次對這種疾病進(jìn)行記錄。

       在確定這種疾病的存在后，人們又發(fā)現了不少新的病例，并開(kāi)始使用體外輸注免疫球蛋白，來(lái)對這些患者進(jìn)行治療。從結果上看，這種療法非常有效，并能有效預防患者的感染。但限于當時(shí)的科學(xué)進(jìn)展，醫生們并不知道是什么原因導致了這種罕見(jiàn)疾病的發(fā)生。

       1953年，隨著(zhù)DNA雙螺旋結構得到揭示，分子生物學(xué)的發(fā)展可謂是日新月異。也正是由于這些進(jìn)展，科學(xué)家們才有機會(huì )理解該疾病背后的原因。在DNA雙螺旋結構提出的40年后，兩個(gè)實(shí)驗室宣布，分離出了導致這種免疫缺陷的基因，它編碼的是一類(lèi)酪氨酸激酶。為了紀念這種疾病的最初記錄者，科學(xué)界將其命名為布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase），縮寫(xiě)是BTK。

       這是人們發(fā)現的首個(gè)能導致原發(fā)性免疫缺陷的酪氨酸激酶。但當時(shí)的人們沒(méi)有想到，幾年后，它竟然成為了治療血液癌癥的關(guān)鍵。

       從免疫疾病到血液癌癥

       后續的研究發(fā)現，BTK對于B淋巴細胞的發(fā)育和生長(cháng)有著(zhù)極為重要的作用。當BTK基因由于突變而失活時(shí)，骨髓里的B細胞就無(wú)法發(fā)育成熟。這正是布魯頓醫生所接手的患者體內缺乏免疫球蛋白的原因。

       然而，這還不是BTK的全部功能。在分子層面，BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關(guān)鍵組成部分。當BTK失去作用時(shí)，細胞會(huì )出現異常。而倘若它過(guò)度活躍，同樣會(huì )帶來(lái)病變。在許多白血病和淋巴瘤患者體內的癌細胞中，BCR信號通路經(jīng)常處于異常激活的狀態(tài)，而這往往意味著(zhù)BTK的激活。科學(xué)家們也證實(shí)，在慢性淋巴性白血病的癌細胞里，BTK蛋白的水平有所增加。針對BTK這個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)抑制劑來(lái)治療癌癥，也成為了許多新藥研發(fā)人員所工作的重點(diǎn)。

       而說(shuō)到BTK抑制劑，就不得不提Imbruvica（ibrutinib）這款重磅藥物。這款新藥的誕生故事可謂一波三折：它最初來(lái)自知名科學(xué)家Craig Venter博士創(chuàng )立的Celera Genomics，源自潘崢嬰博士與團隊的研發(fā)。后來(lái)，在楊森制藥與Pharmacyclics的合作下，這款新藥得到了美國FDA的突破性療法認定，以及最終的上市批準。自2013年首次獲批以來(lái)，Imbruvica也已經(jīng)獲得了10個(gè)批準，治療套細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、以及華氏巨球蛋白血癥等疾病。 關(guān)于Imbruvica的研發(fā)故事，我們先前已有專(zhuān)文介紹，這里不再詳述。

       百濟神州的研發(fā)策略

       本次獲得美國FDA突破性療法認定的zanubrutinib，同樣是一款BTK抑制劑。有趣的是，BTK最初并非是百濟神州的首選靶點(diǎn)。

       2010年，在百濟神州成立之初，一切都還剛剛起步。當時(shí)，許多新銳公司建立于特定的生物技術(shù)平臺之上，利用這些平臺技術(shù)開(kāi)發(fā)新型產(chǎn)品。而百濟神州在這一方面，則顯得更為“傳統”。秉持“在中國做創(chuàng )新藥”的理念，百濟神州的初創(chuàng )團隊在最初選擇了務(wù)實(shí)與前瞻并舉的研發(fā)策略——短期之內，先做一些成藥可能性高、周期短的項目，解決生存問(wèn)題；長(cháng)期來(lái)看，要做跟別人不一樣的新藥，做到真正創(chuàng )新。

       ▲百濟神州的研發(fā)管線(xiàn)（圖片來(lái)源：百濟神州）

       但這并不是簡(jiǎn)單地做“me-too”或“me-better”。百濟神州向我們透露，當時(shí)對靶點(diǎn)的選擇有兩大原則。首先，這個(gè)靶點(diǎn)在概念驗證（proof of concept）上，已經(jīng)有了明確的數據支持，但市場(chǎng)上不一定已經(jīng)有了藥物；其次，科學(xué)家們要對靶點(diǎn)及化合物有充分了解，知道哪些方面可以做出差異化，具備做出“best-in-class”的潛質(zhì)。

       基于這兩大原則，百濟神州快速啟動(dòng)了多個(gè)項目，并很快收獲了積極的成果。其中，一款叫做BGB-283（lifirafenib）的RAF抑制劑能夠創(chuàng )新地抑制RAF單聚體和雙聚體，另一款名為BGB-290（pamiparib）的小分子也能夠有效抑制PARP1與PARP2。這兩款創(chuàng )新分子的開(kāi)發(fā)，為當時(shí)尚處于襁褓中的百濟神州帶來(lái)了關(guān)鍵的合作資金。這也讓研發(fā)人員能夠站穩腳步，將目光投向下一個(gè)靶點(diǎn)。

       而他們的選擇，就是BTK。

       逢山開(kāi)路，遇水搭橋

       之所以選擇BTK，也是經(jīng)過(guò)了研究人員們的深思熟慮。首先，這是一個(gè)明確可行的靶點(diǎn)，在2期臨床中得到了概念驗證。其次，ibrutinib當時(shí)尚未獲批，患者存在未竟的醫療需求。

       但百濟神州的管理團隊并不想簡(jiǎn)單重復ibrutinib的成功。相反，他們立下的題目是如何優(yōu)化BTK抑制劑的研發(fā)——每個(gè)成藥的化合物都有其優(yōu)勢與弱點(diǎn)。對于現有的BTK抑制劑，選擇性與吸收性是兩個(gè)有待提高的環(huán)節：選擇性越高，潛在副作用就越小；吸收性越好，達到同樣靶點(diǎn)抑制率所需的劑量就越低，進(jìn)一步減少**，從而增大治療窗口。

       帶著(zhù)這兩大目標，2012年7月，BTK抑制劑的開(kāi)發(fā)正式立項。而百濟神州化學(xué)與生物部門(mén)緊密合作下所應用的一類(lèi)新型測試，極大地推進(jìn)了這款新藥的研發(fā)進(jìn)程。在通常的新藥研發(fā)中，我們會(huì )先把癌癥接種在小鼠身上，再喂給小鼠不同的化合物，觀(guān)察腫瘤是否能得到抑制，乃至消失。這個(gè)過(guò)程從實(shí)驗動(dòng)物的準備，到腫瘤的生長(cháng)與測量，至少也需要1到2個(gè)月的時(shí)間。

       百濟神州的科學(xué)家們使用了一種更快的方法。由于BTK抑制劑需要和靶點(diǎn)共價(jià)結合，研究人員們決定使用抗體技術(shù)，直接分析有多少靶點(diǎn)尚未被化合物所占領(lǐng)。通常耗時(shí)幾個(gè)月的工作，可以縮短到天——給小鼠喂食化合物后，等待4-8個(gè)小時(shí)，就可以抽血進(jìn)行靶點(diǎn)占有率的檢測。

       在新型測試的協(xié)助下，研究人員們快速縮小了篩選的范圍。從最初合成的500多個(gè)化合物，到進(jìn)入藥效動(dòng)力學(xué)（PD）實(shí)驗的10多個(gè)化合物，再到藥效試驗確定的5-6個(gè)化合物，再到基于成藥性、劑型、以及物理性質(zhì)等特性選定的最終候選分子，百濟神州只花了5個(gè)月的時(shí)間。

       這款分子被命名為BGB-3111。這個(gè)代號表示它是百濟神州成立之后，做出的第3111個(gè)化合物。

       在確定了晶型與合成放大途徑之后，2013年4月，百濟神州遞交了專(zhuān)利申請。這是一項從中國專(zhuān)利局出發(fā)的全球專(zhuān)利，也讓BGB-3111成為了不折不扣的中國本土抗癌藥。

       突破性療法的誕生

       BGB-3111的成功篩選，只是一個(gè)開(kāi)端。接下來(lái)，它要面對的是最為關(guān)鍵的考驗——臨床試驗。據估計，一款新藥在臨床試驗中的失敗概率，可能高達90%。

       而在臨床試驗的推進(jìn)上，百濟神州沒(méi)有任何猶豫。遞交專(zhuān)利之后，百濟神州迅速完成了制劑研發(fā)方面的工作。2014年5月，百濟神州首先在澳大利亞遞交了臨床試驗的申請。當年7月，第一批臨床批次的BGB-3111膠囊生產(chǎn)問(wèn)世，而患者的招募工作也恰好在同一時(shí)段完成。2014年8月，BGB-3111在澳大利亞完成了首名患者的給藥。

       此時(shí)，距離百濟神州對BTK抑制劑的立項，僅過(guò)去了2年零1個(gè)月。

       2016年，百濟神州得到WHO確認，將BGB-3111正式命名為“zanubrutinib”。 2016年7月，zanubrutinib在中國進(jìn)入臨床，2017年1月，全球3期注冊性臨床試驗啟動(dòng)。如今，它在全球的臨床試驗中，已經(jīng)治療超過(guò)了1300名患者，治療的疾病范圍包括華氏巨球蛋白血癥（Waldenstr?m macroglobulinemia，3期臨床試驗）、初治的慢性淋巴性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL，3期臨床試驗）、復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤（2期臨床試驗）、以及套細胞淋巴瘤（2期臨床試驗）。

       ▲Zanubrutinib在華氏巨球蛋白血癥和套細胞淋巴瘤中的治療效果（圖片來(lái)源：百濟神州）

       2018年12月，百濟神州在美國血液病學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上公布了zanubrutinib治療套細胞淋巴瘤的2期臨床試驗結果。在85名可評估的患者中，由獨立評審委員會(huì )確認，有84%的患者得到了客觀(guān)緩解（ORR），而完全緩解率（CR）達到了59%。在副作用方面，最常見(jiàn)的是中性粒細胞計數下降、上呼吸道感染、以及皮疹。研究人員們沒(méi)有觀(guān)察到房顫或腫瘤溶解綜合征等BTK抑制劑的常見(jiàn)潛在隱患，再次證明了新一代BTK抑制劑有著(zhù)更好的安全性。

       基于zanubrutinib在套細胞淋巴瘤的臨床試驗中展現出的積極結果，美國FDA已授予其突破性療法認定，以期加快它的開(kāi)發(fā)與審評。百濟神州計劃于2019年下半年或2020年初向FDA提交新藥上市申請。

       在中國，zanubrutinib距離患者則更近了一步。去年8月和10月，其治療套細胞淋巴瘤和慢性淋巴性白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的新藥上市申請先后獲得NMPA受理。如今，這兩項適應癥的申請都已經(jīng)被納入優(yōu)先審評品種，有望加快在中國上市的步伐。

       后記

       一款藥物的研發(fā)背后，是一整個(gè)團隊的努力。百濟神州充分發(fā)揮了作為一家創(chuàng )新生物技術(shù)的公司的優(yōu)勢，以極高的效率進(jìn)行了決策溝通，快速推進(jìn)著(zhù)項目的前進(jìn)。Zanubrutinib從立項到首例患者給藥僅花了2年出頭的時(shí)間，也充分證明了這支研發(fā)團隊的專(zhuān)業(yè)與高效。

       這是屬于中國醫藥人的榮光。

       我們期待這款創(chuàng )新療法能夠順利獲批上市，造福患者。我們也期待百濟神州能在未來(lái)再獲突破，從中國真正走出去，滿(mǎn)足全球病患的未竟醫療需求，真正實(shí)現“百創(chuàng )新藥，濟世惠民”。

       特別感謝百濟神州高級副總裁，化學(xué)首席研發(fā)總監王志偉博士為本文提供相關(guān)資料，并提供修改建議。

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