填充是所有行業(yè)的常見(jiàn)操作，雖然填充重量和容差各異。制藥行業(yè)常常要求精確、高速地填充毫克級別的劑量，以滿(mǎn)足藥片制造的嚴格標準和高產(chǎn)出要求。相較而言，大宗化學(xué)品和礦產(chǎn)業(yè)可能要將粉體裝載到20噸的容器中，填充過(guò)程長(cháng)，沒(méi)有高精度要求的監管壓力。

       影響填充效率的因素取決于所使用的設備類(lèi)型。一些系統完全由重力驅動(dòng)，而另一些則依靠強制進(jìn)料。在許多應用中，例如旋轉壓片機上的藥片制造，粉體通過(guò)重力和強制進(jìn)料流動(dòng)的組合來(lái)填充模具。這兩種機制各自的影響都取決于進(jìn)料框架的幾何形狀、通過(guò)壓片機的流速以及粉體的特性。顯而易見(jiàn)，這些變量的變動(dòng)范圍都很大，因此這是一個(gè)復雜的過(guò)程，在顆粒屬性和工藝參數認知有限的情況下，建模很有挑戰性。

       在大規模生產(chǎn)中，例如包裝袋或容器填充，工藝可能按體積或質(zhì)量填充。在這兩種情況下，通常螺旋鉆或旋轉閥直接連接到進(jìn)料料斗的底部。在這種配置中，控制填充效率的因素可能與片劑制造不同，但所有規模和所有工藝的效率都取決于材料屬性與處理環(huán)境所施加條件的兼容性。

模具填充

圖1

       在這個(gè)典型的模具填充工藝實(shí)例中，填充"料靴"相對靜止的模具移動(dòng)，與進(jìn)料框架下方模具的移動(dòng)方向相反，與旋轉壓片機中一樣。填充過(guò)程可使用多種幾何形狀和配置，但目標一致 - 在一定的時(shí)間范圍內實(shí)現目標的處理能力，能夠均勻地填充模具。

       在本案例中，將粉體從料斗卸到料靴中。料靴在模具上方橫向移動(dòng)，粉體流入下方的空腔中。這種配置是由重力誘發(fā)，所涉及的應力相對較低，因為料靴中固結粉體的應力較小。與之相比，壓片機進(jìn)料框架中的應力要高得多，因為進(jìn)料框架槳葉強制將粉體在工作臺上部循環(huán)。流入進(jìn)料框架的粉體粘性將影響粉體循環(huán)時(shí)其內的應力以及進(jìn)料框架相對于旋轉臺的速度。這些參數都可以單獨設置，使得只需改變其相對于旋轉臺的速度，便能配置進(jìn)料框架，產(chǎn)生一系列動(dòng)態(tài)和應力條件。其效果是調節強制流動(dòng)的流量，這將影響粉體流入模具以及從進(jìn)料框架中流出模具。改變槳葉形狀是控制強制流動(dòng) (而不是單純重力流動(dòng)) 對填充過(guò)程的影響比重的方法之一。

圖2

       所有粉體的處理都必須考慮粉體與工藝條件的兼容性。成功的產(chǎn)出 (本案例中為持續達到目標填充重量) 取決于過(guò)程中所施加的適宜條件下粉體的特性。不管是重力進(jìn)料，或是強制進(jìn)料，還是兩者相組合，只能通過(guò)理解工藝條件，測量相關(guān)粉體特性來(lái)預測性能。

       工藝目標是使用粉體均勻填充模具，以及松裝產(chǎn)品中不能夾帶空氣，使得成品藥片的重量差異低和含量均勻度高。與之相比，不良的模具填充將有夾帶空氣的團塊，可能導致較高的重量差異，造成低含量均勻度的風(fēng)險，同時(shí)當產(chǎn)品中夾帶的空氣經(jīng)由壓片機壓制后，隨后又在藥片中膨脹時(shí)，并很可能導致藥片分層 ("蓋帽化")。

量化影響填充的機制

       多種顆粒間相互作用機制將嚴重影響填充效率：

       粘結力

       由于靜電力、范德華力和共價(jià)力的作用，相鄰的顆粒將相互吸引。相鄰顆粒間彼此無(wú)法獨立運動(dòng)，從而形成團塊。最終結果將導致填充效率降低。

圖3

       FT4充氣測試可量化顆粒間吸引力的大小。該方法先測量預處理后的粉體流動(dòng)所需的能量 (基本流動(dòng)能，BFE)，然后將其與相同流動(dòng)模式下所測得的能量相比較，但測試期間通入空氣，使其流經(jīng)粉體柱 (充氣能，AE)。在低粘性的粉體中，相臨顆粒間的約束較弱，彼此可獨立運動(dòng)。當在此類(lèi)粉體中引入空氣時(shí)，空氣無(wú)法通過(guò)顆粒間隙，從而整個(gè)粉床流化。在這種狀態(tài)下，顆粒與顆粒間只有很少、甚至沒(méi)有接觸，AE幾乎降至零。與之相反，粘性粉體很容易形成團塊，空氣只能通過(guò)單個(gè)或漸少的通路流通，使得粉床幾乎無(wú)法充氣，從而堆積結構的變化很少。相比于BFE，AE還將有一定程度的降低，但AE的值很可能仍保持較高。

圖4

       機械摩擦和顆粒互鎖

       不規則形狀或表面質(zhì)構粗糙的顆粒容易鎖合在一起，形成臨時(shí)的機械橋。其結果是，即使模具幾乎是空的，粉體也很難流入到模具中。

圖5

       比流動(dòng)能 (SE) 從動(dòng)態(tài)測試中推導出，該測試測量顆粒在無(wú)約束狀態(tài)下彼此相對運動(dòng)的阻力。槳葉從粉床底部移動(dòng)到頂部 (與BFE和AE測試相反)，使得測試對顆粒間的互鎖和摩擦極為敏感。比流動(dòng)能越低，機械互鎖越小，粉體在無(wú)約束狀態(tài)下的重力流動(dòng)的可能性越大。

圖6

       透氣性

       透氣性是衡量空氣流經(jīng)粉體難易程度的一個(gè)指標。在大多數配置中，都需要空氣在顆粒間流動(dòng)，以便粉體從模具中流出。低透氣性通常導致間歇式流動(dòng)和不良的填充。

圖7

       要量化透氣性，當在粉體底部以恒定的速度通入空氣，然后測量粉床上的壓降。通氣活塞將粉體保持在一定位置上，

       同時(shí)讓空氣穿過(guò)粉床，輕松逃逸。活塞還可用于固結粉體，測量壓降與固結的函數。粉體頂部的氣壓是零 (或大氣壓力)。

       粉體柱底部測得的氣壓代表了在給定固結負載和空氣流速下粉體對氣流的阻力。

圖8

量化填充性能

       該模具填充過(guò)程的實(shí)例涉及含有粉體的料靴相對固定的模具，以受控的速度移動(dòng)。填充率通過(guò)計算填充后模具中的粉體質(zhì)量與使用該松裝粉體材料填充滿(mǎn)模具所需質(zhì)量的比值得到。比值為1.0表示模具完全填滿(mǎn)，而值為0.2表明模具僅填充了20%。

       測試中選取了四種材料，其粒徑和形狀已知各不相同。對于每種材料，都以一系列不同的料靴速度完成實(shí)驗。

圖9

       與其它粉體相比，鎢粉在操作中的性能最差，即使在的料靴速度下仍無(wú)法實(shí)現填充，在的料靴速度下幾乎無(wú)法填充。與之相反，大玻璃珠的模具填充效率，甚至在中等的料靴速度下也能實(shí)現填充。小玻璃珠和鋁粉的性能中等，可實(shí)現超過(guò)75%的模具填充，但這需要較慢的料靴移動(dòng)速度。

FT4粉體流變儀™測試結果

Dynamic Testing: Aeration

       在所有的樣品中，鎢粉產(chǎn)生的AE，表明它對充氣最不敏感。與之相比，其它三種樣品產(chǎn)生的AE都很低，表明它們可以完全地流化。對充氣敏感度低是強性的一個(gè)指標，因為顆粒間作用力很強將阻止空氣從顆粒間通過(guò)，導致粉體的充氣狀態(tài)不均勻。

圖10

動(dòng)態(tài)測試：比流動(dòng)能

       在所有樣品中，鎢粉產(chǎn)生的SE，表明它的機械互鎖和摩擦作用，進(jìn)而表明它具有較強的粘性。與之相比，兩種玻璃珠樣品產(chǎn)生的SE都很低，而小玻璃珠產(chǎn)生的SE要比大玻璃珠更低 (顆粒間互鎖程度較低)，盡管大玻璃珠的模具填充效率更高。

圖11

整體測試：透氣性

       大玻璃珠粉床上的壓降最小，表明它的透氣性。小玻璃珠的壓降相當高，表明它的透氣性較差，夾帶的空氣隨粉體進(jìn)入模具中后需要更多的時(shí)間逃逸。在所有樣品中，鎢粉產(chǎn)生的壓降，表明它的透氣性最差。低透氣性通常與一些操作中的粘性行為有關(guān)。

圖12

構建設計空間       

       觀(guān)察三個(gè)數據集，能夠構建預測過(guò)程性能的設計空間。

圖13

       大玻璃珠代表良好的性能，因此其性能可用于定義每項參數的容許值（圖中的綠色區域）。與之相反，鎢粉代表不良的性能，因此其性能可用于定義不可接受的極限值（圖中的紅色區域）。

       性能居中的粉體可用來(lái)微調設計空間，特別是必須滿(mǎn)足多個(gè)條件的地方。例如，鋁粉和大玻璃珠的AE和PD值相近，但表現得相當糟糕。這可能是由于較高的SE值，因此需要定義SE的可接受限。與之類(lèi)似，小玻璃珠產(chǎn)生較低的AE和SE值，但是較高的PD值也會(huì )導致較差的性能，因此也需要定義該值的限度。

       如果在工藝中使用新處方或混合物，在操作前評估其屬性，確定其加工表現，同時(shí)識別不合適的處方。在每種測試中的屬性都位于"綠色"區域，則可預估該粉體在填充操作中會(huì )有良好的表現，與大玻璃珠類(lèi)似具有較高的填充率。如果結果位于"紅色"區域，則粉體很可能在操作中表現很差，在任何的應用條件下都將有問(wèn)題。應將位于"紅色"區域中的樣品從工藝中剔除，避免進(jìn)入加工過(guò)程，以防止不良的填充性能，提高生產(chǎn)率，同時(shí)減少廢品。如果結果居中位于"琥珀色"區域，則具有表現不佳的風(fēng)險，可能需要調節工藝設置，以實(shí)現可接受的填充率。

       結論

       FT4粉體流變儀的動(dòng)態(tài)和整體特性表征技術(shù)可清晰、可重復地區分在過(guò)程中有不同表現的四種樣品的差異。結果還表明，單個(gè)技術(shù)可能不足以全面描述過(guò)程性能，需要采用多元方法。

       測試顯示，對充氣敏感、低粘性(低AE)、相對較低的機械互鎖和摩擦作用 (低SE)、高透氣性 (低壓降) 的粉體在操作中的表現。與之相反，對充氣不敏感、強顆粒互鎖、低透氣性的粉體很可能會(huì )有較多的問(wèn)題。數據還顯示，透氣性是極具影響的參數，即在該過(guò)程中，動(dòng)態(tài)流動(dòng)屬性并非的粉體 (例如，大玻璃珠) 仍表現出的填充效率。通過(guò)這種理解過(guò)程的方法，我們可以定義設計空間，從而評估新材料，預測其性能。

       粉體流動(dòng)性并非材料的固有屬性，而是粉體在特定設備中以所需方式流動(dòng)的能力。成功的加工過(guò)程需要粉體與工藝的完美匹配，相同的粉體在一個(gè)工藝中性能良好，而在另一個(gè)工藝中卻不佳的情況并不罕見(jiàn)。這表明需要多元特性表征方法，得出的結果能夠與工藝評估相聯(lián)系，從而構建對應于可接受的工藝行為的參數設計空間。FT4多元法模擬一系列單元操作，從而直接研究粉體對各種工藝和環(huán)境條件的響應，而不是依靠單一的特性表征來(lái)描述所有的過(guò)程行為。

作者簡(jiǎn)介

Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司總經(jīng)理

       自20世紀90年代末，Tim Freeman作為粉體表征公司富瑞曼科技有限公司的總經(jīng)理，在FT4粉體流變儀®和通用型粉體測試儀的設計和持續發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用。Tim與各專(zhuān)業(yè)機構合作并參與行業(yè)活動(dòng)，對促進(jìn)粉體加工領(lǐng)域的發(fā)展做出了杰出貢獻。

       Tim擁有英國薩塞克斯大學(xué)的機電一體化學(xué)位。他是美國結構化有機微粒系統工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 許多項目組的導師，并經(jīng)常組織粉體表征和加工領(lǐng)域的行業(yè)會(huì )議。作為美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會(huì ) (AAPS) 的“過(guò)程分析技術(shù)”焦點(diǎn)小組的前任主席，Tim是制藥技術(shù)編輯顧問(wèn)委員會(huì )的成員，以及《歐洲藥物評論》雜志的行業(yè)專(zhuān)家組成員。Tim還是化學(xué)工程師學(xué)會(huì )“顆粒技術(shù)”特別興趣小組的委員會(huì )成員、ASTM負責粉體和松裝固體的特性和處理的D18.24小組委員會(huì )副主席，以及美國藥典 (USP) 通論 — 物理分析專(zhuān)家委員會(huì ) (GC-PA EC) 的成員。

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