“我們正處于細胞和基因療法的一個(gè)重要轉折點(diǎn)。這些療法有可能解決數百種棘手的人類(lèi)疾病。當我們在2017年11月首次發(fā)布全面再生醫學(xué)政策框架時(shí)，我們的目標是實(shí)現一種均衡的、基于風(fēng)險的方法，以支持基于細胞的療法的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，同時(shí)澄清FDA的權威和執法重點(diǎn)，以確保我們是在保護患者，”FDA專(zhuān)員Scott Gottlieb醫學(xué)博士說(shuō)。

       “我們知道，基于細胞的療法和基因療法可能會(huì )給患者帶來(lái)變革性的希望。這就是為什么FDA致力于鼓勵和支持這一領(lǐng)域的安全和有效的創(chuàng )新。”

       2月15日，FDA最終敲定了兩份關(guān)于再生醫學(xué)療法的指導文件。該指南草案最早于2017年11月發(fā)布。

       第一個(gè)最終指南：“再生醫學(xué)先進(jìn)療法使用的器械評估”

       闡明了FDA將如何評估用于再生醫學(xué)先進(jìn)療法(RMAT)的恢復、分離或遞送的器械。該指南規定，與特定RMAT一起使用的器械可以與RMAT一起被視為組合產(chǎn)品。

       第二個(gè)最終指南：“嚴重疾病再生醫學(xué)療法的快速計劃”

       描述了針對嚴重疾病的再生醫學(xué)療法的發(fā)起者(sponsors)可以獲得的加速計劃，包括由“21世紀治愈法案”創(chuàng )建的新的RMAT指定、優(yōu)先審查指定和加速批準。此外，該指南描述了可能有資格獲得RMAT指定的再生醫學(xué)療法。

       以下，主要是關(guān)于第二個(gè)最終指南的內容。

       背景

       現如今，再生醫學(xué)領(lǐng)域得到了迅速發(fā)展，其具有治療嚴重疾病的潛力，特別是針對醫療需求未得到滿(mǎn)足的患者。FDA生物學(xué)評價(jià)及研究中心(CBER)認識到再生醫學(xué)療法的重要性，致力于幫助確保這些療法獲得許可，并在確定其安全性和有效性的情況下盡快提供給病情嚴重的患者。

       本指南中描述的方案旨在促進(jìn)再生醫學(xué)療法的開(kāi)發(fā)和審查，旨在解決病情嚴重的患者未得到滿(mǎn)足的醫療需求。

       具體而言，本指南涉及的再生醫學(xué)療法包括：

       細胞療法、治療性組織工程產(chǎn)品、人體細胞和組織產(chǎn)品以及使用任何此類(lèi)療法或產(chǎn)品的聯(lián)合產(chǎn)品。人類(lèi)基因療法，包括對細胞或組織產(chǎn)生持續影響的轉基因細胞，可能符合再生醫學(xué)療法的定義；異種細胞產(chǎn)品也可能符合再生醫學(xué)療法的定義；

       此外，當生物制品組成部分是再生醫學(xué)療法、并且對整體預期治療效果的貢獻時(shí)，組合產(chǎn)品(biologic-device, biologic-drug, or biologic-device-drug)可以有資格獲得RMAT指定。（例如，組合產(chǎn)品的主要作用方式由生物制品的組成部分傳遞）

       再生醫學(xué)療法的加速計劃

       FDA針對再生醫學(xué)療法的加速計劃，包括快速通道指定、突破性療法指定、RMAT指定、優(yōu)先審查指定和加速批準。

       1、快速通道指定

       一種用于治療嚴重疾病的研究性新藥，其非臨床或臨床數據顯示有可能解決此類(lèi)疾病患者未得到滿(mǎn)足的醫療需求，該藥物可獲得快速通道指定。

       好處

       包括促進(jìn)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和加速審查的行動(dòng)。例如，如果FDA在對發(fā)起者提交的臨床數據進(jìn)行初步評估后確定快速通道產(chǎn)品可能是有效的，那么就有可能進(jìn)行滾動(dòng)式審查(rolling review)。此外，如果在提交營(yíng)銷(xiāo)申請時(shí)得到臨床數據的支持，這樣的產(chǎn)品有資格進(jìn)行優(yōu)先審查。

       授予標準

       CBER基于非臨床或臨床數據授予快速通道指定的決定，表明該產(chǎn)品具有滿(mǎn)足未滿(mǎn)足的醫療需求的潛力。例如，在開(kāi)發(fā)的早期階段，該產(chǎn)品在相關(guān)的體外或動(dòng)物模型中的效果的證據可以構成該產(chǎn)品有潛力滿(mǎn)足未得到滿(mǎn)足的醫療需求的充分證據。如果非臨床或臨床數據顯示了這種潛力，并且產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計劃被充分設計來(lái)確定再生藥物療法是否能滿(mǎn)足那些嚴重疾病患者未得到滿(mǎn)足的醫療需求，那么CBER將考慮授予快速通道指定。

       2、突破性療法指定

       一種旨在治療嚴重疾病的研究性新藥，其初步臨床證據表明可能在一個(gè)或多個(gè)臨床重要終點(diǎn)上顯示出相對于現有療法的顯著(zhù)改善，該產(chǎn)品可能有資格獲得突破性療法指定。

       好處

       包括快速通道指定的所有好處，還包括有效藥物開(kāi)發(fā)的FDA強化指導，以及讓高級管理層參與促進(jìn)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計劃的組織承諾。

       授予標準

       應該注意的是，突破性治療指定所需的證據強于快速通道指定。具體而言，快速通道指定僅需要非臨床或臨床數據證明有可能解決未滿(mǎn)足的醫療需求，而對于突破性治療指定，初步臨床證據必須表明該產(chǎn)品可能在一個(gè)或多個(gè)具有臨床意義的終點(diǎn)上比現有療法有顯著(zhù)改進(jìn)。

       示例

       針對現有療法難以耐受的轉移性乳腺癌，在一項開(kāi)放標簽的人體第一研究中，表達腫瘤特異性抗原的同種異體腫瘤細胞株的管理與很大一部分受試者的完全反應相關(guān)；

       針對晚期年齡相關(guān)性黃斑變性，在給藥后一年，視網(wǎng)膜色素上皮細胞的視網(wǎng)膜下給藥可顯著(zhù)提高視敏度或視野，或萎縮的面積大幅減少；

       在限制活動(dòng)性的嚴重骨關(guān)節炎中，與單獨給予平衡緩沖溶液相比，懸浮在平衡緩沖溶液中的源自造血干細胞的細胞的關(guān)節內給藥與疼痛的顯著(zhù)減少和功能改善相關(guān)。

       上述每個(gè)例子，在具有臨床意義的終點(diǎn)上，比現有療法有實(shí)質(zhì)性改善的初步臨床證據通常可以從第一階段或第二階段試驗中獲得。

       3、再生醫學(xué)先進(jìn)療法指定(RMAT)

       如果符合以下條件，研究性藥物有資格獲得RMAT指定：

       它符合再生醫學(xué)療法的定義；

       它旨在治療、改變、逆轉或治愈嚴重疾病；

       初步的臨床證據表明，再生醫學(xué)療法有可能解決這種情況下未得到滿(mǎn)足的醫療需求。

       好處

       包括快速通道和突破性療法指定計劃的所有好處，包括與FDA的早期互動(dòng)，以討論潛在的替代或中間終點(diǎn)，從而支持加速批準。

       授予標準

       關(guān)于證明再生醫學(xué)療法可能解決未滿(mǎn)足的醫療需求的初步臨床證據，FDA通常期望這些證據可以從專(zhuān)門(mén)用于評估治療對嚴重疾病的影響的臨床研究中獲得。這種臨床研究，特別是在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的初始階段，可能并不總是具有同時(shí)控制的前瞻性臨床試驗。在某些情況下，通過(guò)適當選擇的歷史對照從臨床研究中獲得的臨床證據可以提供足夠的初步臨床證據，證明有可能解決未滿(mǎn)足的醫療需求。在其他情況下，初步臨床證據可能來(lái)自精心設計的回顧性研究或臨床病例系列，提供由治療醫生系統收集的數據。

       這些臨床證據可能來(lái)自美國境外進(jìn)行的研究。在任何情況下，必須使用發(fā)起者打算用于臨床開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品產(chǎn)生初步臨床證據。

       在確定初步臨床證據是否足以支持RMAT指定時(shí)，CBER打算考慮的因素，包括但不限于：數據收集的嚴格性；結果的一致性和說(shuō)服力；患者或受試者的數量，以及對數據有貢獻的單位數量；以及疾病的嚴重程度、罕見(jiàn)程度或患病率。

       此外，CBER打算考慮偏倚(例如，研究設計、治療分配或結果評估中的偏倚)可能是支持RMAT指定所提供證據的一個(gè)因素。CBER將審查每個(gè)指定請求中的初步臨床證據，并將根據具體情況做出指定決定。與突破性療法指定一樣，RMAT指定與批準不同，并且不會(huì )更改用于證明上市所需的安全性和有效性的法定標準。

       示例

       在一個(gè)治療嚴重和廣泛皮膚燒傷患者的中心進(jìn)行的單臂、開(kāi)放標簽研究中，使用同種異體角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞的細胞療法與深度燒傷中大多數治療過(guò)的傷口的快速和實(shí)質(zhì)性傷口再上皮化相關(guān)。

       在第二階段的劑量發(fā)現研究中，心肌內注射同種異體人骨髓間充質(zhì)前體細胞治療對已有藥物治療無(wú)效的晚期慢性心力衰竭患者，與改善左心室功能的幾種生理指標呈劑量依賴(lài)性相關(guān)。

       為了申請RMAT指定，發(fā)起者應向新的研究性新藥申請(IND)或IND修正案提交申請。CBER將不接受對處于不活躍或臨床暫留(clinical hold)狀態(tài)的IND提交RMAT指定的請求。此外，FDA將不會(huì )進(jìn)一步處理在指定請求審核期間處于該狀態(tài)的RMAT指定請求。

       在收到指定請求后的60個(gè)日歷日內，CBER將通知發(fā)起者是否授予其RMAT指定。如果CBER確定再生藥物治療不符合RMAT指定的標準，CBER將包括對該確定的基本原理的書(shū)面描述。與其他加速開(kāi)發(fā)計劃一樣，如果已授予RMAT指定但在后期開(kāi)發(fā)中，該產(chǎn)品不再符合資格標準，則CBER可撤銷(xiāo)RMAT指定。這是因為FDA需要將其資源集中在繼續符合該計劃資格標準的RMAT產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計劃上。

       4、優(yōu)先審查指定

       一種產(chǎn)品，包括那些獲得快速通道、突破性療法或RMAT指定的產(chǎn)品，如果在提交營(yíng)銷(xiāo)申請時(shí)符合優(yōu)先審查標準，就有資格進(jìn)行優(yōu)先審查。在與CBER舉行生物制劑許可申請前(預BLA)會(huì )議時(shí)，再生醫學(xué)療法的發(fā)起者，包括處于快速開(kāi)發(fā)計劃中的那些，應考慮討論其優(yōu)先審查的資格。

       再生藥物療法用于治療嚴重病癥可能接受優(yōu)先審查，如果獲得批準，可以顯著(zhù)改善病情治療的安全性或有效性。在收到營(yíng)銷(xiāo)申請或補充申請后的60個(gè)日歷日內做出關(guān)于授予優(yōu)先審查的決定。如果獲得優(yōu)先審查，CBER將在接下來(lái)6個(gè)月的時(shí)間內審查生物制劑許可申請(BLA)或補充申請。

       5、加速批準

       加速批準主要用于疾病過(guò)程較長(cháng)，并且需要延長(cháng)的時(shí)間來(lái)測量藥物的預期臨床益處的情況。

       FDA可以加速批準包括再生醫學(xué)療法在內的藥物，“對于嚴重或危及生命的疾病或病癥......當確定該產(chǎn)品對預測臨床獲益的替代終點(diǎn)有影響，或對能夠早于不可逆轉的發(fā)病率或死亡率進(jìn)行測量的臨床終點(diǎn)有影響時(shí)，這可以合理地預測對不可逆轉的發(fā)病率或死亡率或其他臨床益處產(chǎn)生影響，考慮到嚴重程度、罕見(jiàn)、或患病情況以及替代治療的可得性或缺乏。“

       獲得加速批準的藥物發(fā)起者必須進(jìn)行批準后的確認性研究，以核實(shí)和描述其產(chǎn)品對不可逆轉的發(fā)病率和死亡率或其他臨床益處的預期影響。

       FDA可能會(huì )加速批準已獲得RMAT指定的產(chǎn)品。根據這一規定，RMAT可能有資格獲得加速批準，具體取決于：以前商定的替代或中間終點(diǎn)，可以合理地預測長(cháng)期臨床效益，或依賴(lài)從有意義數量的站點(diǎn)獲得的數據，包括通過(guò)擴展到其他站點(diǎn)，視情況而定。

       臨床試驗設計中的注意事項

       目前，正在開(kāi)發(fā)許多再生醫學(xué)療法以解決患有嚴重疾病(包括罕見(jiàn)疾病)的患者的未滿(mǎn)足醫療需求。為了幫助促進(jìn)數據的開(kāi)發(fā)以證明這些產(chǎn)品的安全性和有效性，CBER將與發(fā)起者合作并鼓勵臨床試驗設計的靈活性。他們將考慮支持BLA的臨床試驗，其中包含適應性設計、富集策略或新穎的終點(diǎn)。

       CBER認識到，對于罕見(jiàn)疾病的再生醫學(xué)療法，實(shí)施用于常見(jiàn)疾病的藥物開(kāi)發(fā)的某些方面可能是不可行的，并且隨著(zhù)疾病的罕見(jiàn)性增加，發(fā)展挑戰可能更大。例如，在一些罕見(jiàn)疾病中，可能有限數量的受影響個(gè)體有資格參加臨床試驗。創(chuàng )新的試驗設計，例如將幾種不同的研究藥劑相互比較的試驗和共同的對照，在治療罕見(jiàn)疾病的再生醫學(xué)療法的研究中可能特別有用。如果合適，可以考慮歷史對照。自然歷史數據可以提供歷史對照的基礎，但僅在對照和治療群體在人口統計學(xué)、并發(fā)治療、疾病狀態(tài)和其他相關(guān)因素方面充分匹配時(shí)。

       作為傳統多中心臨床試驗的替代方案，創(chuàng )新試驗設計，利用多個(gè)臨床站點(diǎn)參與再生醫學(xué)療法的試驗，旨在共享臨床試驗數據，以支持每個(gè)中心/機構的BLA。在這些試驗中，可以使用通用的制造協(xié)議和產(chǎn)品質(zhì)量測試規范在所有臨床站點(diǎn)進(jìn)行制造。

       例如，該試驗設計可考慮使用源自脂肪組織的干細胞來(lái)治療衰弱性骨關(guān)節炎，其中試驗在指定數量的骨科實(shí)踐中進(jìn)行。

       在這種情況下，每個(gè)實(shí)踐都可以提交BLA，該BLA依賴(lài)于來(lái)自個(gè)體實(shí)踐的數據和來(lái)自參與臨床試驗的所有實(shí)踐的組合數據。每個(gè)實(shí)踐也需要滿(mǎn)足BLA要求，并且產(chǎn)品的制造需要滿(mǎn)足當前的良好生產(chǎn)規范(CGMP)要求。

       我們鼓勵正在考慮此試驗設計的潛在發(fā)起者與FDA進(jìn)行早期討論。此外，CBER將與發(fā)起者合作，確定可能適用于臨床開(kāi)發(fā)各個(gè)階段的終點(diǎn)類(lèi)型。我們鼓勵發(fā)起者從受影響的患者群體獲得有關(guān)可能具有臨床意義的終點(diǎn)的意見(jiàn)。

       以下是CBER如何考慮使用新型終點(diǎn)進(jìn)行再生醫學(xué)療法的示例：

       視敏度通常被認為是用于治療視力損害的產(chǎn)品的功效終點(diǎn)。在導致晚期視力損害的情況下，例如Leber先天性黑蒙，可能無(wú)法實(shí)現視力的統計學(xué)顯著(zhù)變化。因此，CBER可以考慮治療對新終點(diǎn)的影響，例如功能視覺(jué)的改善作為有效性的證據。對于旨在替代組織或器官的細胞或組織構建體的再生醫學(xué)療法，CBER認識到在上市批準之前評估構建體的長(cháng)期有效性可能是不可行的。對于這些產(chǎn)品，CBER可以將短期性能視為具有臨床意義的新型療效終點(diǎn)。

       FDA鼓勵再生醫學(xué)療法的發(fā)起者盡早與CBER討論臨床試驗設計，包括適當的研究人群和提供足夠安全性和有效性證據所必需的研究對象數量。

       發(fā)起者與CBER審查人員之間的互動(dòng)

       CBER建議再生醫學(xué)療法的發(fā)起者在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的早期與組織和先進(jìn)療法辦公室(OTAT)審查人員進(jìn)行討論。

       對于某些再生醫學(xué)療法，OTAT可能需要與其他CBER辦公室或其他FDA中心的工作人員進(jìn)行咨詢(xún)審查。

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