單克隆抗體是目前發(fā)展最快的治療性生物大分子藥物，得益于其在癌癥、風(fēng)濕性關(guān)節炎、傳染病、心血管疾病和自身免疫疾病等方面的顯著(zhù)療效，單抗藥的市場(chǎng)快速增長(cháng)。本文就已經(jīng)上市的抗體藥物相關(guān)專(zhuān)利情況及這些上市藥物的技術(shù)專(zhuān)利情況做以下總結。

       一、已上市單克隆抗體藥物的專(zhuān)利分析

       數據顯示，2017年全球單抗藥市場(chǎng)突破千億美元，全球銷(xiāo)量排名前十位的藥物中單抗藥占據五個(gè)席位。截止2018年11月，批準上市的單克隆抗體藥共89個(gè)(不含生物類(lèi)似藥)，適應癥以腫瘤和免疫性病為主，其他包括傳染病、心血管疾病、骨科疾病、眼科疾病、罕見(jiàn)病及神經(jīng)性疾病等。下面梳理單抗藥的專(zhuān)利相關(guān)情況。

       1. 抗腫瘤領(lǐng)域

       該領(lǐng)域上市的單抗藥多達31個(gè)，有一半以上是重磅級產(chǎn)品，涉及PD-1/L1、CD20、HER2等19個(gè)靶點(diǎn)，但已有部分專(zhuān)利到期或即將到期。如表1 所示，2017年銷(xiāo)售額達79億美元的Rituxan（利妥昔單抗）專(zhuān)利已期滿(mǎn)失效，另外兩款重磅藥Herceptin（曲妥珠單抗）和Avastin（貝伐珠單抗）專(zhuān)利即將到期，生物仿制藥競爭加劇。針對新興靶點(diǎn)（如PD-1/PD-L1）的單抗在2014年獲批上市，專(zhuān)利保護期限還有十年之久。

       表1 抗腫瘤領(lǐng)域代表性單抗藥的專(zhuān)利情況表

       2. 自身免疫疾病領(lǐng)域

       該領(lǐng)域目前獲批27個(gè)單抗，靶點(diǎn)包括TNF-α、IL-6/L-6R、IL-17A等細胞因子和補體蛋白。尤其是在風(fēng)濕免疫類(lèi)疾病領(lǐng)域極其重要。最著(zhù)名的是被譽(yù)為“藥王”的Humira (阿達木單抗)。Humira是Abbott（雅培）公司通過(guò)收購BASF獲得，并于2002年將其推向市場(chǎng)，累計銷(xiāo)售額已超1000億美元。盡管adalimumab的基礎化合物專(zhuān)利均期滿(mǎn)失效，但Abbott圍繞其制劑、制備工藝、適應癥、使用方法等51項專(zhuān)利構筑的強大專(zhuān)利壁壘可將保護期持續到2034年。巨大市場(chǎng)利益致使AbbVie（Abbott拆分的獨立公司）與競爭對手（包括Amgen、Generics 、Pfizer、Teva、STRAWMAN等十幾家公司）之間的專(zhuān)利紛爭不斷， AbbVie能在這場(chǎng)曠日持久的專(zhuān)利戰中堅持多久還需拭目以待。

       3. 神經(jīng)性疾病領(lǐng)域

       該領(lǐng)域表現最突出的神經(jīng)性疾病是偏頭痛，2018年共有3款單抗獲批，均是靶向CGRP/CGRPR（降鈣素基因相關(guān)肽）。這3款單抗的核心專(zhuān)利申請早在2006年，但其有多項分案申請或延續申請，足以將它們的保護期限延長(cháng)至2036年。由于同一賽道上的產(chǎn)品競爭激烈，2017年Teva公司率先對禮來(lái)公司提起專(zhuān)利訴訟，聲稱(chēng)該公司Emgality(galcanezumab)侵犯了梯瓦Ajovy（fremanezumab）包括活性成分和治療用途等一系列美國專(zhuān)利。訴訟結果還有待持續關(guān)注。 

       4. 其他疾病

       其他疾病領(lǐng)域如傳染病、眼科疾病、血液疾病、骨科疾病、罕見(jiàn)病等領(lǐng)域由于新機制和新靶點(diǎn)的發(fā)現，帶來(lái)了突破性進(jìn)展。雖然上市單抗藥數量偏少，但也有不少亮點(diǎn)，如首個(gè)治療AMD藥物L(fēng)ucentis(Ranibizumab)、PCSK9 抑制劑Repatha（evolocumab）、用于PNH、aHUS和gMG的Soliris(eculizumab)等，療效顯著(zhù)，市場(chǎng)反響良好。它們的問(wèn)世還表明了細分市場(chǎng)、差異化策略有更多競爭機會(huì )，單抗藥領(lǐng)域更具有多樣性。

       二、單克隆抗體藥物技術(shù)的專(zhuān)利分析

       單克隆抗體的制備從最早的小鼠雜交瘤技術(shù)開(kāi)始，發(fā)展到全人抗體的發(fā)現技術(shù)，經(jīng)歷了四個(gè)發(fā)展階段

       第一代抗體技術(shù)：雜交瘤單克隆抗體技術(shù)；

       第二代抗體技術(shù)：嵌合抗體和人源化改造單克隆抗體技術(shù)；

       第三代抗體技術(shù)：全人源單克隆抗體技術(shù)（抗體庫技術(shù)、轉基因動(dòng)物平臺等）；

       第四代抗體技術(shù)：天然全人源單克隆抗體技術(shù)（EBV轉化、單個(gè)人B細胞技術(shù)等）；

       上述總結的已經(jīng)上市的單抗藥物來(lái)源于不同的制備技術(shù)。在此梳理探討這些技術(shù)的一些代表性專(zhuān)利。

       1. B淋巴細胞雜交瘤技術(shù)

       1975年C.Milstein和G．Kohler首次建立了小鼠B淋巴細胞雜交瘤技術(shù)，并獲得了人工制備的單克隆抗體，為鼠源性單克隆抗體。由于被他人先公開(kāi)披露而導致C．Milstein和G．Kohler沒(méi)有獲得相關(guān)技術(shù)專(zhuān)利。第一個(gè)鼠源單抗藥物Orthoclone誕生于1986年，用于治療移植物抗宿主病（GVHD）。

       2. 嵌合抗體和人源化技術(shù)

       1984年發(fā)明的嵌合重組抗體技術(shù)是基于減少單抗中鼠源性序列可以降低單抗所引起的人抗鼠抗體（HAMA）反應的技術(shù)，嵌合抗體的鼠源序列在可變區可減少至大概30%。為了進(jìn)一步降低嵌合抗體中的鼠源序列，G P.Winter構建了只移植鼠抗體互補決定區（CDRs）的嵌合抗體，構筑了后續發(fā)展的人源化單抗的基礎，隨即成為了發(fā)展趨勢。這一領(lǐng)域不得不提的是Cabilly專(zhuān)利和Queen專(zhuān)利，具體情況如表4所示，這2大專(zhuān)利家族保護期長(cháng)、保護范圍大、應用廣。

       3. 噬菌體展示技術(shù)

       噬菌體展示技術(shù)能夠根據表達在噬菌體表面的抗體片段與特異性抗原的結合特性或生物學(xué)功能對抗體庫中的大量抗體基因進(jìn)行快速篩選，興起于20世紀90年代初，目前是業(yè)界發(fā)展較為成熟的技術(shù)，主要掌握在Cambridge Antibody Technology (CAT)、Dyax、MorphoSys 和Genentech等公司，但其相關(guān)專(zhuān)利已陸續失效。Dyax與CAT的專(zhuān)利相互交叉覆蓋，但基本不涉及MorphoSys 技術(shù)的關(guān)鍵點(diǎn)——通過(guò)可裂解的二硫鍵連接避免抗體基因和噬菌體表面蛋白基因的直接融合，因此引發(fā)了糾紛。

       4. 轉基因動(dòng)物技術(shù)

       轉基因動(dòng)物技術(shù)是通過(guò)對非人動(dòng)物進(jìn)行基因工程化，以獲得人源化免疫球蛋白基因座，從而產(chǎn)生各種全人源抗體。首先由Lonberg等人于1994年公開(kāi)，掌握該技術(shù)主要有Medarex、Abgenix、Regeneron、OMT、Kymab、TRIANNI和Ablexis等，基于各公司技術(shù)開(kāi)發(fā)的單抗藥早已上市，獲得認可。

       5. 單個(gè)人B細胞技術(shù)

       近年來(lái)，隨著(zhù)PCR技術(shù)、高通量測序技術(shù)和單個(gè)細胞培養技術(shù)的發(fā)展和成熟，單個(gè)人B細胞抗體制備技術(shù)迅速興起。該技術(shù)來(lái)源于天然的人的B細胞，相較于傳統的抗體制備技術(shù)具有效率高、天然全人源、基因多樣性更豐富等優(yōu)勢。單個(gè)人B細胞抗體制備技術(shù)已成為制備全人抗體的熱門(mén)方法，較為成熟的技術(shù)平臺有True HumanTM 、AIMSelectTM、CellClone、MabIgX-CTM和HitmAb®等數家。

       但這些技術(shù)平臺大多操作繁瑣，效率低，開(kāi)發(fā)周期較長(cháng)且成本較高。Trinomab（泰諾麥博）公司的HitmAb®技術(shù)恰好能解決這些弊端。HitmAb®是第四代天然全人源單克隆抗體技術(shù)，能夠高效快速分離天然人的單克隆抗體，進(jìn)而解決抗體藥物應用ADA反應的難題。與噬菌體庫技術(shù)、轉基因鼠技術(shù)以及采用體外基因工程獲得的所謂“全人源”抗體相比，HitmAb®技術(shù)獲得的天然全人源抗體，不僅序列是人的，而且是經(jīng)歷了自然人體免疫耐受機制的層層篩選，具有特異性好、親和力高、安全性好的特點(diǎn)，限度地降低了抗體藥物應用于人體的免疫原性，從而避免了其它方法生產(chǎn)的抗體引發(fā)的抗抗體免疫反應（ADA），極大地降低了研發(fā)和投資風(fēng)險，大幅提升了成藥率。Trinomab公司于2017年12月獲得了該技術(shù)的工商注冊HitmAb®，并于2018年4月獲得了中國發(fā)明專(zhuān)利的授權（CN107760690B）。

       Trinomab公司自2017年起僅20個(gè)月的時(shí)間里利用該技術(shù)已發(fā)現包括傳染病、腫瘤和自身免疫疾病等10多種具有完全自主知識產(chǎn)權的單抗藥物，并已經(jīng)申請發(fā)中國發(fā)明專(zhuān)利與PCT專(zhuān)利。

       注：本文研究討論的單克隆抗體藥物不包括融合蛋白。

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