腎細胞癌成免疫治療新前沿陣地！默沙東、輝瑞/默克紛紛入場(chǎng)

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來(lái)源：新浪醫藥新聞

2019-02-18

根據兩項重要III期臨床研究的積極結果，癌癥免疫療法與一種靶向藥物聯(lián)合用藥可能很快成為轉移性腎癌（RCC）的標準療法。這兩項研究分別來(lái)自默沙東和輝瑞，盡管各大制藥商投資甚多，但涉及癌癥免疫療法的成功組合療法仍然有限。

根據上周六（2月16日）在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )泌尿生殖腫瘤研討會(huì )上公布的數據，默沙東PD-1免疫療法Keytruda和輝瑞/默克PD-L1免疫療法Bavencio分別聯(lián)合Inlyta，療效比標準療法Sutent更加有效。Inlyta和Sutent均由輝瑞生產(chǎn)，是兩種靶向抗癌藥，部分作用機制均為抑制腫瘤新生血管的形成。

法國維勒瑞夫古斯塔夫·魯西研究所研究員Bernard Escudier周六發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)》雜志上的一篇社論寫(xiě)道，“這兩種組合療法都有望成為新的護理標準，并將被納入到未來(lái)的腎癌治療指南。”

兩項研究入組的都是既往未接受治療的RCC（最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型）患者。RCC被認為是免疫腫瘤學(xué)療法的第三大治療市場(chǎng)，僅次于肺癌和黑色素瘤。但到目前為止，只有百時(shí)美施貴寶（BMS）的癌癥免疫療法獲得了治療RCC的批準。該公司PD-1免疫療法Opdivo作為單藥療法在2015年獲得美國FDA批準，Opdivo與另一種免疫療法Yervoy的組合也于2018年4月獲批。

默沙東和輝瑞將可能很快對BMS發(fā)起挑戰。目前，FDA已經(jīng)受理Keytruda+Inlyta組合及Bavencio+Inlyta組合的申請文件，并授予了優(yōu)先審查資格，預計將在今年6月份作出批準決定。

生存受益

默沙東的研究尤其令人印象深刻，與Sutent治療組相比，Keytruda+Inlyta治療組死亡風(fēng)險降低了47%，近90%的患者在一年后仍然活著(zhù)，這一結果超過(guò)了去年10月的預期，當時(shí)默沙東只是宣布該研究達到了主要終點(diǎn)。本周早些時(shí)候發(fā)布的一份摘要展示了這項研究的頂線(xiàn)數據，但直到周六才有了完整的數據。

盡管Suent等抗血管生成藥物以前是RCC的標準療法，但Opdivo+Yervoy組合已越來(lái)越多地應用于中、低風(fēng)險患者的一線(xiàn)治療。在BMS之前的研究顯示，更多患者獲得了完全緩解，且生存數據隨訪(fǎng)已超過(guò)30個(gè)月。但早期支持批準Opdivo+Yervoy組合一線(xiàn)治療腎癌的結果顯示，表達PD-L1的患者和不表達PD-L1的患者在死亡風(fēng)險降低方面存在很大差異。

輝瑞Bavencio+Inlyta組合的生存結果尚未成熟，還未顯示出相對于Sutent的統計學(xué)優(yōu)勢；Inlyta作為一種酪氨酸激酶抑制劑是如何確切地補充免疫檢查點(diǎn)抑制劑，目前也還不完全清楚。但默沙東和輝瑞的數據，特別是默沙東，支持了將兩類(lèi)藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥，其組合療法的中位無(wú)進(jìn)展生存期更長(cháng)，緩解率更高。默沙東研究中納入的所有患者組都觀(guān)察到了生存獲益，不論疾病風(fēng)險狀態(tài)和PD-L1表達水平如何。

分析人士此前推測，默沙東的研究招募了更高比例的PD-L1陽(yáng)性患者，理論上這將帶來(lái)更大的益處。但統計分析顯示，Keytruda+Inlyta組合在PD-L1陽(yáng)性和陰性組中的生存益處相似。（研究使用了不同的方法來(lái)檢測表達。）

與大多數組合一樣，默沙東和輝瑞的組合療法也都有顯著(zhù)的副作用。兩項研究的治療組中，大約3/4的患者經(jīng)歷了3級或更高級別的不良事件。默沙東研究中約11%的患者處于安全考慮停藥，而輝瑞研究中約8%的患者停藥。

組合策略

癌癥免疫療法最先批準的是晚期黑色素瘤，之后逐漸擴展至廣泛的腫瘤類(lèi)型。目前，Keytruda和Opdivo已分別被批準治療多達11種和8種不同的癌癥。然而，仍有很多患者接受免疫療法未獲得受益，而且這些療法仍然常常在其他老藥治療之后使用。

這一現實(shí)促使制藥公司測試一系列組合，包括嘗試其他免疫療法、靶向藥物、化療和放療作為潛在的組合對象。在所有這些努力中，只有少數幾個(gè)被證明聯(lián)合用藥更有效，包括Opdivo+Yervoy，以及Keytruda聯(lián)合化療用于肺癌。

隨著(zhù)默沙東和輝瑞數據的出爐，免疫檢查點(diǎn)抑制和酪氨酸激酶抑制進(jìn)行組合在這份清單中地位更加堅定。癌癥研究所（CRI）所長(cháng)Jill O’Donnell Tormey在接受采訪(fǎng)時(shí)表示，“我認為，隨著(zhù)我們對內在生物學(xué)的進(jìn)一步了解，將會(huì )看到持續的進(jìn)展。梳理出腫瘤中導致免疫活性和抑制的因素，將有助于促成有意義的‘逆向工程’治療組合。”

制藥公司也相當樂(lè )意測試新的假設。CRI收集的數據顯示，截止2019年2月10日，145項積極的臨床研究正在檢測RCC的免疫治療，其中130項是聯(lián)合試驗。

雖然默沙東和輝瑞現在可能在腎癌領(lǐng)域展開(kāi)競爭，但據CRI統計，BMS在許多正在進(jìn)行的臨床研究中占據相當大的領(lǐng)先地位，該公司有10項研究處于III期，26項處于II期。將Opdivo與另一種酪氨酸激酶抑制劑Cabometyx聯(lián)合用藥的研究預計將在今年晚些時(shí)候公布結果。

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