人人都是血肉之軀，在堅硬且致密的骨骼之下，隱藏著(zhù)人類(lèi)血液與免疫的源頭—— 骨髓（bone marrow）。
骨髓，位于較大骨骼的腔中，占人體體重的 4%-6%，也許你從未認識到，在成年人體中骨髓是器官之一。眾多類(lèi)型的血細胞、免疫細胞在骨髓中完成分化或前期分化，隨后進(jìn)入循環(huán)系統中。
肩負造血、免疫、防御等眾多功能，骨髓被骨骼包裹、保護著(zhù)，宛若居住在固若金湯的城池中。血液和免疫不同于其他，如果需要，那么一定就會(huì )是需要“立刻到位”的緊急事件，容不得絲毫猶疑。但在這如監牢般嚴防死守的防護下，血細胞、免疫細胞是如何成功“越獄”完成快速應答的，一直以來(lái)都是一個(gè)困擾著(zhù)眾多學(xué)者的難題。
已有的猜測將其解釋為位于骨骼端的動(dòng)脈與流經(jīng)長(cháng)骨的少數血管發(fā)揮了功能，但事實(shí)上，這一“逃跑”路線(xiàn)顯得不切實(shí)際，尤其是對于針對骨髓的藥物注射是如何快速傳遞到身體其他部位這一事實(shí)，更是無(wú)法解釋。顯然，骨髓與外界有著(zhù)眾多不為人知的“暗道”。
而今，一組來(lái)自德國的免疫學(xué)家們宣稱(chēng)他們發(fā)現了這些細胞逃逸的“暗網(wǎng)”。由 Matthias Gunzer 教授帶領(lǐng)的研究團隊，通過(guò) simpleCLEAR 技術(shù)使小鼠骨骼透明化，并發(fā)現在模型中，成百上千的毛細血管穿過(guò)致密的皮質(zhì)骨，將骨髓與整個(gè)循環(huán)系統相連。這種被稱(chēng)作 TCV（trans-cortical vessels）的毛細血管同時(shí)表達動(dòng)脈與靜脈標記物，同時(shí)承擔中性粒細胞（neutrophils）的轉運。進(jìn)一步的研究發(fā)現，流經(jīng)骨的血液中超過(guò) 80% 的動(dòng)脈血與 59% 的靜脈血是通過(guò) TCV 完成的。
一系列的研究結果說(shuō)明，在生物體的閉合循環(huán)系統中，TCV 發(fā)揮著(zhù)重要的核心作用，而這一“暗網(wǎng)”的存在，很可能為免疫細胞從骨髓進(jìn)入循環(huán)系統提供重要的“越獄”路徑。如果這一毛細血管網(wǎng)絡(luò )在人體得到印證，很可能將給未來(lái)骨骼炎癥及免疫治療提供新的思路，但這仍需要時(shí)間來(lái)驗證。研究的具體細節發(fā)表在 1 月 21 日的《自然·代謝》雜志上。
發(fā)現“暗河”
骨骼，俗稱(chēng)為骨，是組成脊椎動(dòng)物內骨骼的堅硬器官，主要承擔保護、支撐、運動(dòng)、造血、貯存等功能。根據形態(tài)，人類(lèi)的骨骼通常可以分為長(cháng)骨、短骨、扁平骨、不規則骨、種子骨，其中長(cháng)骨主要由密質(zhì)骨（又稱(chēng)皮質(zhì)骨）組成，中間的骨髓腔則為海綿骨和骨髓。
骨髓是重要的造血和免疫器官，髓系細胞（紅細胞系、粒細胞系、單核細胞系等）是完全在骨髓內分化生成的，而淋巴系細胞（T 細胞與 B 細胞）的發(fā)育前期是在骨髓內完成。
在顯微鏡下，研究者發(fā)現經(jīng)過(guò)熒光染色的細胞似乎可以輕松地穿越致密的骨骼。但眾多的血細胞與免疫細胞究竟是如何快速穿過(guò)骨骼這道屏障進(jìn)入循環(huán)系統的呢？這是來(lái)自德國杜伊斯堡-埃森大學(xué)的免疫學(xué)家 Matthias Gunzer 提出的第一個(gè)問(wèn)題。
對于傳統的解剖學(xué)來(lái)說(shuō)，認識一個(gè)組織或器官的過(guò)程簡(jiǎn)單且粗暴：分離組織、觀(guān)察、描繪，但對于目標認識的精準和深入程度常常受限于所借助的工具。很快，Gunzer 認識到已有的方法已經(jīng)無(wú)法滿(mǎn)足如今的模型需求—他找到了更好的辦法。
首先通過(guò)一種叫做 simpleCLEAR 的技術(shù)，Gunzer 將小鼠模型骨骼變成透明，這使得研究者可以在不破壞組織結構的前提下具有了“透視”的能力。就像是固定在琥珀中的昆蟲(chóng)，Gunzer 發(fā)現小鼠長(cháng)骨的骨干上密布著(zhù)許多毛細血管，這些經(jīng)皮質(zhì)血管（trans-cortical vessels，TCVs）直徑平均約為 11 微米，宛若暗道連通骨髓與循環(huán)系統，形成暗流。
這個(gè)出乎意料的發(fā)現為解剖學(xué)這個(gè)古老的領(lǐng)域帶來(lái)了驚喜，但在驚喜之外，Gunzer 提出了第二個(gè)問(wèn)題：TCV 的角色是什么？
“暗流”涌動(dòng)
TCV 會(huì )是幫助血細胞和免疫細胞完成“越獄”的暗道么？為了驗證猜想，研究人員以中性粒細胞為研究對象進(jìn)行了驗證。
中性粒細胞，是血液白細胞的一種，也是哺乳動(dòng)物血液中最主要的一種白細胞，在非特異性免疫系統中有著(zhù)非常重要的作用。
研究發(fā)現，中性粒細胞的確可以通過(guò) TCV 逃離骨骼這座固若金湯的“城池”。不僅如此，這些毛細血管網(wǎng)絡(luò )在血液運輸中角色更為重要。在流經(jīng)長(cháng)骨的血液中，80% 的動(dòng)脈血，59% 的靜脈血是通過(guò) TCV 網(wǎng)絡(luò )完成運輸的。
“如今還可以在老鼠和人類(lèi)骨骼上發(fā)現新的解剖結構，這本身就是一個(gè)驚喜，”這一發(fā)現讓 Gunzer 感到無(wú)比興奮，但畢竟并不了解人體結構，他向一位醫生朋友咨詢(xún)是否在人體骨骼上也發(fā)現類(lèi)似的現象。
“我問(wèn)他是否在人體骨骼表面見(jiàn)到過(guò)點(diǎn)狀出血，他的回答是‘當然，司空見(jiàn)慣。實(shí)際上對于外科醫生來(lái)說(shuō)，這一現象被認為骨骼還具有活性的標志’”。
這一回答鼓勵了 Gunzer，他希望用更多的證據證明人類(lèi)骨骼上也具有類(lèi)似的毛細血管網(wǎng)絡(luò )——他決定用自己做實(shí)驗（成為第一個(gè)志愿者）。
由于是活體實(shí)驗，最終成像并不能直接看到毛細血管的存在。但在經(jīng)過(guò)長(cháng)達一個(gè)小時(shí)的核磁共振掃描后，研究者發(fā)現在人類(lèi)骨骼表面分布著(zhù)許多明顯的孔道，而這些孔很可能就是毛細血管存在的間接證據。
事實(shí)上，去年發(fā)布在《自然·神經(jīng)科學(xué)》上的一篇研究結果似乎與之遙相呼應，在研究中，科學(xué)家發(fā)現在人類(lèi)的顱骨與腦之間似乎存在相似的網(wǎng)絡(luò )。這一系列的證據都強烈的指向一個(gè)猜測：也許人類(lèi)骨骼也存在相似的 TCV 結構，而這一結構正是連接骨髓與外周循環(huán)的重要角色。
當然，可能性不等同于證明，目前的研究仍需要更多的直接證據。可一旦被證實(shí)，這將為未來(lái)骨骼炎癥、組織損傷等疾病提供重要的治療途徑。
這不僅僅是細胞逃逸的“暗網(wǎng)”，更是追擊疾病的“捷徑”。
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