癌癥免疫療法已經(jīng)在多個(gè)方向取得了顯著(zhù)進(jìn)展，最令人矚目的要數免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T細胞療法。然而，另一個(gè)領(lǐng)域近年來(lái)得到了業(yè)界的關(guān)注，這就是雙特異性和多特異性抗體研發(fā)領(lǐng)域。這些抗體能夠同時(shí)與兩個(gè)或者多個(gè)抗原相結合，從而探索單特異性抗體無(wú)法觸及的治療機會(huì )。
單特異性抗體在癌癥免疫療法的開(kāi)發(fā)歷史上占有重要的位置。諾貝爾獎得主James P Allison博士對CTLA-4的研究最終帶來(lái)了FDA批準的免疫檢查點(diǎn)抑制劑ipilimumab（Yervoy），而Tasuku Honjo博士發(fā)現的PD-1帶來(lái)了如pembrolizumab的抗PD-1藥物。這些藥物和其它免疫檢查點(diǎn)抑制劑給癌癥治療帶來(lái)重大影響。
CAR-T細胞療法是癌癥免疫療法的另一大研究方向。這種療法通過(guò)對T細胞進(jìn)行工程化改造，將它們變?yōu)楣裟[瘤的細胞武器。
雖然基于單特異性抗體的免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T細胞療法仍然在不斷進(jìn)步和改善，雙特異性和多特異性抗體作為一種癌癥免疫療法可能提供顯著(zhù)的優(yōu)勢。目前，包括Amunix、Invenra、和Xencor在內的生物醫藥公司，正在獨立開(kāi)發(fā)，或者與諾華（Novartis）、第一三共（Daiichi Sankyo）和羅氏（Roche）等公司合作，將雙特異性和更高級別抗體推入癌癥免疫療法市場(chǎng)。它們的工程化表達平臺聚焦于精簡(jiǎn)創(chuàng )新抗體開(kāi)發(fā)過(guò)程，降低對患者的風(fēng)險，以及優(yōu)化腫瘤殺傷能力。
提高抗體特異性
雙特異性抗體的出現得益于安進(jìn)（Amgen）公司和MacroGenics公司開(kāi)發(fā)的技術(shù)平臺。安進(jìn)公司引入了BiTE技術(shù)平臺，而MacroGenics公司引入了DART技術(shù)平臺。然而，生成具有Fc蛋白域的雙特異性抗體仍然是一個(gè)挑戰。“而如果沒(méi)有Fc蛋白域，”Xencor公司的首席科學(xué)官John Desjarlais博士說(shuō)：“重組蛋白的半衰期很短。“這意味著(zhù)患者需要經(jīng)常接受注射或者持續輸液。
Xencor公司的解決辦法是構建一個(gè)包含工程化Fc蛋白域的雙特異抗體平臺，保證這一平臺生成的抗體能夠在體內有更長(cháng)的半衰期。該公司的XmAb Fc平臺在生成雙特異性抗體時(shí)能夠將形成異二聚體（heterodimeric）Fc蛋白域的效率提高到95%。“通常如果你想生成一個(gè)異二聚體Fc蛋白域（兩個(gè)Fc蛋白域不相同），”他說(shuō)：“傳統的生成方式會(huì )生成50%的異二聚體，另外50%為兩種不同的同二聚體。”
Xencor在探索雙特異性抗體成為雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑的可能，例如抗PD-1/CTLA-4抗體和抗CTLA-4/LAG-3抗體。癌癥可以通過(guò)多種機體防止自身免疫性疾病發(fā)生的信號通路來(lái)抑制免疫系統。
單一的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（例如nivolumab和ipilimumab）已經(jīng)被聯(lián)用來(lái)提高抗癌效果。然而Desjarlais博士認為，組合療法同時(shí)也可能提高療法的毒副作用。靶向雙靶標的抗體可能通過(guò)更具有選擇性地靶向抗腫瘤T細胞來(lái)降低毒副作用。“免疫檢查點(diǎn)抑制劑的機理是關(guān)閉抑制T細胞功能的’剎車(chē)‘，”他說(shuō)：“你能夠同時(shí)關(guān)閉更多的‘剎車(chē)’，你就能更好地激活抗腫瘤T細胞。”
除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑以外，Xencor還與諾華合作，開(kāi)展了兩項檢測T細胞接合器雙特異性抗體的1期臨床試驗，其中用于治療急性骨髓性白血病（AML）的雙特異性抗體同時(shí)靶向AML腫瘤細胞表面的CD123和T細胞表面的CD3，而另一款雙特異性抗體靶向惡性B細胞表面的CD20和T細胞表面的CD3。
“靶向CD3抗原的雙特異性抗體可能將會(huì )是CAR-T療法的有力競爭對手。” Desjarlais博士認為。CAR-T細胞療法需要長(cháng)達數周的復雜生產(chǎn)流程，而與之相比，Desjarlais博士指出：“雙特異性抗體可以?xún)Υ嬖谒幏康牟Ａ∑坷铩?rdquo;
T細胞接合器
Amunix公司總裁兼首席執行官Volker Schellenberger博士也認為CAR-T細胞面臨的挑戰是它們必須為每個(gè)患者“量身定做”細胞療法。“如果我們能夠生成一種基于蛋白的藥物，那么你可以立刻給患者用藥，而不是花上數個(gè)星期來(lái)開(kāi)發(fā)個(gè)體化的CAR-T細胞療法，這將給患者帶來(lái)極大益處，” Schellenberger博士說(shuō)：“然而，我們需要降低這些T細胞接合器的毒副作用。”
Amunix開(kāi)發(fā)的一種新型雙特異性T細胞接合器通過(guò)使用XTEN技術(shù)，可以將雙特異性抗體以較低劑量遞送到患者體內，從而降低毒副作用。T細胞接合器就像一個(gè)銜接蛋白，它能夠像一座橋一樣將腫瘤和T細胞拉到一起。XTEN是一種蛋白多聚物，它能夠像聚乙二醇（PEG）與雙特異性抗體連接在一起，在不需要Fc蛋白域的情況下，提高它們在體內的半衰期。
“XTEN技術(shù)對于醫藥公司來(lái)說(shuō)已經(jīng)演變成像‘樂(lè )高’玩具一樣的工具箱，” Schellenberger博士說(shuō)：“它讓我們能夠生成非常復雜的分子，使用其它手段我們沒(méi)法生成這樣的分子。”
該公司的主打產(chǎn)品為AMX-268，這是一個(gè)同時(shí)與CD3和EpCAM結合的雙特異性抗體，CD3是一種T細胞受體（TCR），而EpCAM是在80%的實(shí)體瘤中過(guò)度表達的黏合分子。
“我們可以將藥物以失活的形式遞送到體內，它們只有在進(jìn)入腫瘤微環(huán)境時(shí)才會(huì )被激活。 ” Schellenberger博士說(shuō)。該公司的藥物前體被主要在腫瘤微環(huán)境中出現的炎癥過(guò)程激活，從而在降低毒副作用的同時(shí)，提高抗癌特異性。“這意味著(zhù)如果這個(gè)分子在健康器官中發(fā)現了它的靶標，它并不會(huì )產(chǎn)生作用。”Schellenberger博士補充道。
而AMX-268被激活后的形式比含有Fc蛋白域的抗體更小，這讓它們更容易被腎 臟快速清除。臨床前研究表明AMX-268與其他靶向EpCAM的T細胞接合器相比，可能具有更低的免疫原性和**。
超越雙特異性
在癌癥腫瘤學(xué)領(lǐng)域，一條常見(jiàn)的研發(fā)途徑是改造或者重新定向抗腫瘤T細胞。而Invenra公司探索的是通過(guò)雙特異性和更高級別的抗體，激活特定信號通路。
“激活TNF受體超家族的激動(dòng)性抗體就是個(gè)很好的例子，”Invenra公司的生物開(kāi)發(fā)副總裁Bonnie Hammer博士說(shuō)：“這一家族的配體是三聚體，想要獲得好的活性，你需要至少將三個(gè)受體聚集在一起，如果能夠形成更高級別的受體聚集效果更好。”
該公司的B-Body技術(shù)平臺試圖開(kāi)發(fā)出能夠驅動(dòng)這種受體聚集的抗體，其中一款是靶向TNF超家族受體OX-40的雙特異性抗體。為了能夠驅動(dòng)更高級別的受體聚集，Invenra公司使用B-Body技術(shù)平臺來(lái)生成了一個(gè)具有三個(gè)Fab蛋白域的雙特異性抗體。Hammer博士說(shuō)：“其中兩個(gè)Fab蛋白域能夠與一個(gè)表位結合，而另一個(gè)Fab蛋白域與另一個(gè)不同的表位結合。”
“傳統靶向OX-40的單克隆抗體在臨床試驗中的表現并不令人滿(mǎn)意。”Hammer博士說(shuō)。她指出這些抗體需要依靠Fc蛋白域提供次級交聯(lián)來(lái)激活受體。而使用創(chuàng )新結構的雙特異性抗體能夠通過(guò)靶向多個(gè)表位，在不需要任何其它交聯(lián)的情況下激活受體。Hammer博士表示這種OX-40激動(dòng)劑具有比單特異性抗體更高的活性。
大型醫藥公司也將雙特異性和多特異性抗體開(kāi)發(fā)平臺列為藥物研發(fā)的重要方向。日前，在賽諾菲公司的2018年財報的電話(huà)會(huì )議上，該公司全球研發(fā)負責人John Reed博士介紹的優(yōu)先研發(fā)項目中有三款雙特異性抗體，包括治療白血病的抗CD3/CD123抗體，治療卵巢癌的抗MU16/CD3抗體，和治療多發(fā)性骨髓瘤的抗BCMA/CD3抗體。葛蘭素史克（GSK）近日與德國默克（Merck KGaA）也達成合作，共同開(kāi)發(fā)靶向PD-1和TGF-β信號通路的雙特異性融合蛋白。而基因泰克（Genentech）公司也剛剛與Xencor公司達成研發(fā)合作，開(kāi)發(fā)靶向IL-15信號通路的雙特異性免疫療法。今日，艾伯維（AbbVie）公司又與Teneobio公司達成研發(fā)合作，共同開(kāi)發(fā)同時(shí)靶向BCMA和CD3的雙特異性抗體，用于治療多發(fā)性骨髓瘤患者。這些大型醫藥公司的投入代表著(zhù)對雙特異性和多特異性抗體技術(shù)在癌癥領(lǐng)域潛力的肯定。
我們期待雙特異性和多特異性抗體，能夠作為一種新型治療模式，為抗擊癌癥的武器庫中增添一款新武器，為患者造福。
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