治療阿茲海默病科學(xué)家找到了可能減少**蛋白的新抑制分子

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來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-01-30

阿茲海默病（AD）患者的大腦中，β淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積是一個(gè)標志性的病理現象。因此，Aβ的產(chǎn)生通路成為AD治療的一個(gè)主要靶點(diǎn)。

多肽片段Aβ的“前身”是一種跨膜蛋白質(zhì)淀粉樣前體蛋白（APP）。這種蛋白質(zhì)經(jīng)過(guò)不同酶的加工會(huì )產(chǎn)生不同長(cháng)度的多肽片段。科學(xué)家們經(jīng)過(guò)多年研究逐漸了解到，當全長(cháng)的APP經(jīng)過(guò)β-分泌酶（BACE）和γ-分泌酶這兩種酶復合體的酶切后，會(huì )釋放較長(cháng)的Aβ肽。隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，長(cháng)片段Aβ傾向于聚集，形成對神經(jīng)細胞有**的淀粉樣蛋白原纖維。

盡管通過(guò)限制BACE的活性來(lái)減少Aβ在A(yíng)D的治療中被寄予厚望，然而靶向BACE的一些抑制劑卻止步于，。因此，一些科學(xué)家試圖尋找有沒(méi)有其他調節這一過(guò)程的更好靶點(diǎn)。

近日，哈佛醫學(xué)院的Dennis Selkoe教授與其同事進(jìn)一步闡明了Aβ的產(chǎn)生機制。研究人員首次從動(dòng)物和人腦組織中分離出了由APP和兩種酶復合體組成的大分子量復合物，并且具有催化活性可以產(chǎn)生Aβ。而干擾這一復合物的穩定會(huì )減少Aβ，為開(kāi)發(fā)新的AD藥物提供了潛在的新靶點(diǎn)。這項研究發(fā)表于《Journal of Cell Biology》。

Dennis Selkoe教授的研究團隊長(cháng)期專(zhuān)注于研究神經(jīng)退行性疾病，他們發(fā)現在正常情況下把APP切短的兩種酶，α-分泌酶和γ-分泌酶，會(huì )形成很大的復合物來(lái)幫助加工APP，且不會(huì )產(chǎn)生有害的Aβ片段。那么，在產(chǎn)生有神經(jīng)**的Aβ過(guò)程中，起類(lèi)似作用的BACE和γ-分泌酶是不是也以類(lèi)似的模式來(lái)加工APP？

因此，這一次研究人員首先檢驗了這一點(diǎn)。采用一系列生物化學(xué)方法，他們在小鼠大腦中得到的膜結構中，的確發(fā)現APP、BACE以及部分γ-分泌酶也會(huì )結合在一起，組成大分子量的復合物。

不過(guò)，APP與這兩種酶“在一起”還不能說(shuō)明什么問(wèn)題，接下來(lái)還需要確認它們在一起是不是做了什么。研究人員采用了與家族性AD有關(guān)的一種突變APP，通過(guò)長(cháng)片段Aβ的產(chǎn)生比例來(lái)檢查大分子量復合物是否有酶切的活性。“結果告訴我們，這個(gè)大分子量復合物確實(shí)有助于產(chǎn)生Aβ，在一起的BACE和γ-分泌酶在功能上也是有關(guān)聯(lián)的。”第一作者劉磊博士說(shuō)。

通過(guò)小鼠的腦組織初步驗證了最初的想法后，研究人員又從人類(lèi)腦組織中得到了同樣的結果。而且還發(fā)現一個(gè)線(xiàn)索：抑制復合物中γ-分泌酶的作用，產(chǎn)生的Aβ會(huì )有所減少。

既然如此，針對這個(gè)分泌酶復合物來(lái)限制有毒Aβ的產(chǎn)生，有沒(méi)有可能作為潛在的AD治療策略呢？令人振奮的是，劉磊博士找到了一種叫做櫟櫻酸（roburic acid）的化合物，它可以干擾酶復合物的形成，在培養的細胞中達到抑制長(cháng)片段Aβ產(chǎn)生的效果。

更有意思的是，這種小分子和過(guò)去為治療AD開(kāi)發(fā)的BACE抑制劑不同，它不是直接抑制BACE的催化活性，而是通過(guò)干擾復合物的穩定來(lái)限制Aβ的產(chǎn)生。“櫟櫻酸或其他類(lèi)似作用的分子，把復合物中兩種酶分開(kāi)而不是直接作用于酶的活性位點(diǎn)，或許可以提供替代BACE抑制劑的方案。”Selkoe教授說(shuō)。

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