近年來(lái)，腫瘤免疫療法成為醫學(xué)研究的熱門(mén)領(lǐng)域。上世紀90年代，現任安德森癌癥研究中心免疫學(xué)系主任JamesAllison在人體T細胞上發(fā)現了一個(gè)名為CTLA-4的蛋白，該蛋白通過(guò)對T細胞這一人體免疫系統的巡邏兵產(chǎn)生抑制作用，從而抑制人體免疫功能，隨后，James和制藥公司合作開(kāi)發(fā)了一種能與CTLA-4結合并阻斷其功能的抗體藥物，全球第一個(gè)腫瘤免疫藥物Yervoy由此誕生。
PD-1（程序性死亡受體-1）也是T細胞上的一種蛋白，癌細胞通過(guò)生成PD-L1（程序性死亡受體-配體1）這種特殊的蛋白質(zhì)，與T細胞的PD-1相結合，對T細胞形成抑制性信號。1992年，日本科學(xué)家本庶佑及其團隊第一次發(fā)現了PD-1，2014年，抗癌藥Opdivo（下稱(chēng)O藥）正式上市，成為全球第一個(gè)針對PD-1這一靶點(diǎn)的腫瘤免疫藥物。
如果將人體正常免疫功能比作水流，腫瘤細胞則通過(guò)某些機制阻礙水流運行，破壞人體免疫功能。找到并抑制這些機制，恢復人體免疫系統正常運轉的方法，被稱(chēng)為腫瘤免疫療法。
憑借發(fā)現免疫抑制機制，找到治療腫瘤的新方法，James Allison和本庶佑共同獲得2018年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。在這一領(lǐng)域，華人科學(xué)家、美國耶魯大學(xué)腫瘤中心免疫學(xué)主任陳列平的作用亦不容忽視，正是他發(fā)現了很多腫瘤細胞可以通過(guò)表達PD-L1實(shí)現免疫抑制，為PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤領(lǐng)域的應用提供理論基礎。
隨后，針對PD-1/PD-L1靶點(diǎn)的腫瘤免疫療法研究備受追捧。自O藥后，又有兩款PD-1藥物相繼上市，分別為默沙東研發(fā)的Keytruda（下稱(chēng)K藥）、賽諾菲與再生元合作研發(fā)的Libtayo。其中，率先上市的O藥和K藥銷(xiāo)售額逐年上升，2017年分別達到49.48億美元和38.09億美元，增幅分別為31.11%和171.68%。
中國企業(yè)在這一輪腫瘤免疫療法的研發(fā)當中并未缺位。2018年12月17日，由上海君實(shí)生物醫藥科技股份有限公司（下稱(chēng)君實(shí)生物）研發(fā)的PD-1抑制劑特瑞普利單抗獲批上市，開(kāi)啟了腫瘤免疫藥物的國產(chǎn)化時(shí)代。10天后，信達生物制藥（蘇州）有限公司（下稱(chēng)信達生物）的另一款PD-1抑制劑信迪利單抗也獲批上市，PD-1抑制劑國產(chǎn)化進(jìn)程比預期又快了一步。
1月7日，中國企業(yè)君實(shí)生物宣布首個(gè)國產(chǎn)PD-1單抗定價(jià)7200元/240mg，患者年治療費用約18.72萬(wàn)元，約為同類(lèi)進(jìn)口藥物定價(jià)的三分之一，此前兩個(gè)進(jìn)口PD-1藥物Opdivo和Keytruda均在中國市場(chǎng)采取低價(jià)策略，前者定價(jià)9260元/100mg/10ml、4591元/40mg/10ml，后者定價(jià)17918元/100mg/4ml。
多位業(yè)內人士對財新記者表示，售價(jià)是PD-1商業(yè)化競爭的最關(guān)鍵因素。“進(jìn)口藥已經(jīng)在國外上市很長(cháng)時(shí)間了，積累的臨床數據非常清晰豐富，跨國藥企在中國的學(xué)術(shù)推廣也比較成熟，而國產(chǎn)藥在市場(chǎng)上建立口碑還需要一定的時(shí)間，市場(chǎng)策略一定是大規模的降價(jià)和學(xué)術(shù)推廣，再結合快速進(jìn)醫保。”一位前跨國藥企腫瘤免疫藥物開(kāi)發(fā)戰略負責人對財新記者表示。
更多企業(yè)投入研發(fā)，價(jià)格戰或許升級。但新的沖擊也在指向仍處研發(fā)中的中國PD-1藥企。根據國家藥監局藥品審評中心數據，除君實(shí)生物、信達生物外，百濟神州、恒瑞醫藥的PD-1藥物也處于上市審批階段，此外，復宏漢霖、基石藥業(yè)等十余家本土藥企PD-1藥物仍處于臨床試驗階段。據美國臨床試驗數據庫ClinicalTrials，經(jīng)歷過(guò)早期研發(fā)扎堆后，中國登記的PD-1藥物臨床試驗仍達122項，研發(fā)同質(zhì)化、臨床資源浪費嚴重。
“PD-1市場(chǎng)大概可以容納七八家企業(yè)，但總有一個(gè)二八原則，前面20%的企業(yè)會(huì )占據80%的市場(chǎng)份額。目前進(jìn)口和國產(chǎn)藥加起來(lái)有四個(gè)上市了，除了特別有細分化優(yōu)勢的少數藥物還在研發(fā)，后面的陸陸續續都可以停下來(lái)了。”浩悅資本執行董事李逸石對財新記者表示。
上市僅僅是又一輪競爭的開(kāi)始。PD-1抑制劑不針對腫瘤本身，而是通過(guò)調節免疫系統來(lái)治療腫瘤，在黑色素瘤、非小細胞肺癌等多個(gè)癌種上都被證明有效，被稱(chēng)為“廣譜抗癌藥”。基于此，全球藥企都致力于開(kāi)拓PD-1在各個(gè)癌種上的應用，并試圖與現有療法相結合，探索聯(lián)合用藥，這也是為PD-1市場(chǎng)帶來(lái)無(wú)限想象空間。
從全球經(jīng)驗來(lái)看，首個(gè)PD-1抑制劑O藥目前獲批適應癥達19個(gè)，涵蓋肺癌在內的9個(gè)癌種。君實(shí)生物馮輝亦在特瑞普利單抗上市說(shuō)明會(huì )上表示，PD-1抑制劑下一步更多是適應癥競爭，三年后的競爭重點(diǎn)則在于是否有肺癌、肝癌等大癌種適應癥獲批，單藥競爭格局也將轉向聯(lián)合治療。
研發(fā)企業(yè)和市場(chǎng)追捧下，“廣譜抗癌藥”是否能使廣大患者真正獲益？現有數據表明，PD-1抑制劑的應答率約為20%-30%，所謂應答率指一定時(shí)期內腫瘤縮小能持續達到預期值的患者所占的比例，也就是說(shuō)，若不加選擇地使用PD-1藥物，僅有一小部分患者能真正獲益。
是否應將PD-1抑制劑納入醫保？對研發(fā)企業(yè)來(lái)說(shuō)，藥物進(jìn)入醫保是終極追求，而對于有限的醫保基金來(lái)說(shuō)，如何更有效率地為患者提供保障，還需進(jìn)一步考量。
藥企競爭激烈
國產(chǎn)PD-1獲批前，價(jià)格戰已成定局。2018年下半年，全球率先上市的兩款進(jìn)口PD-1抑制劑O藥和K藥在中國相繼獲批，并開(kāi)啟價(jià)格戰。其中，百時(shí)美施貴寶生產(chǎn)的O藥給出亞洲定價(jià)，體重60公斤以下的患者年花費約18.44萬(wàn)元；隨后，默沙東生產(chǎn)的K藥更給出全球定價(jià)，并公布買(mǎi)三贈三患者援助計劃，50公斤以下患者年治療費用約15萬(wàn)元。
在此壓力下，更低的價(jià)格成為國產(chǎn)藥入局的一道門(mén)檻。“我們此前曾預計國產(chǎn)藥的價(jià)格會(huì )比進(jìn)口藥低，但能低至三分之一，有些出乎意料。”2019年1月，君實(shí)生物公布首個(gè)國產(chǎn)PD-1抑制劑特瑞普利定價(jià)7200元/240mg，贈藥后年費用約9.4萬(wàn)元，上述前跨國藥企腫瘤免疫藥物開(kāi)發(fā)戰略負責人對該定價(jià)給出上述評價(jià)。
這也意味著(zhù)更大的成本壓力……
后進(jìn)企業(yè)將帶來(lái)什么
PD-1藥物市場(chǎng)曾給人帶來(lái)無(wú)限遐想。自2014年以來(lái)，O藥和K藥三年累計銷(xiāo)售額分別為96.64億美元和57.83億美元，據藥物市場(chǎng)預測公司EvaluatePharma估計，2022年上述兩個(gè)藥物合計收入有望超過(guò)194億美元，2017-2022復合增長(cháng)率達17%。
中國市場(chǎng)更被認為是重要增長(cháng)點(diǎn)…….
擴展適應癥和聯(lián)合用藥
快速上市后，國產(chǎn)PD-1的下一個(gè)目標是什么？擴展適應癥無(wú)疑是重中之重。
PD-1藥物受到研發(fā)追捧的一個(gè)重要原因在于其廣泛的適用性，由于該類(lèi)藥物并非針對某個(gè)具體腫瘤，而是對人體免疫系統起作用，從原理上可以應用到各類(lèi)腫瘤治療中，因此被稱(chēng)為“廣譜抗癌藥”。
進(jìn)口藥物研發(fā)經(jīng)驗也印證了這一思路。2014年獲批治療二線(xiàn)黑色素瘤以來(lái)，O藥先后獲批用于非小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤等9個(gè)實(shí)體瘤和血液瘤治療，涵蓋19個(gè)適應癥的一線(xiàn)和二線(xiàn)用藥。
相比之下，中國PD-1藥物適應癥仍待拓展……
是否納入醫保
腫瘤免疫新藥低價(jià)上市，為患者帶來(lái)福音，藥物是否應該納入醫保引發(fā)熱烈討論。
支持者認為，中國腫瘤發(fā)病率逐年增高，創(chuàng )新抗癌藥意義重大，迅速納入醫保，降低藥價(jià)，方能程度拓展患者可及性。反對者則表示，腫瘤免疫藥物并非對所有人起效，盲目納入醫保會(huì )造成很大程度的資金浪費，還需更多基礎研究支持。
PD-1納入醫保在中國已有嘗試。2018年11月，深圳市人社局發(fā)布《2018<深圳市重特大疾病補充醫療保險藥品目錄>增補遴選專(zhuān)家評審結果公示》，將K藥納入目錄范圍，患者累計支付醫療費用超過(guò)1萬(wàn)元后，超出部分由承辦機構支付70%。
這一模式并不具備全面復制的可能性……
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