歐洲知名生命科學(xué)網(wǎng)站（Labiotech.eu）專(zhuān)欄作家Clara Rodríguez Fernández近日對歐洲微生物組學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)生物技術(shù)公司高層進(jìn)行了采訪(fǎng)，分析并總結了微生物組學(xué)研究對當今醫學(xué)的影響。

       當前，科學(xué)家們正在揭示體內微生物影響人體健康的多種方法。似乎人體微生物組（microbiome）是治療各類(lèi)疾病的關(guān)鍵，但我們如何能使這些微小的生物與我們合作呢？

       我們都被告知，我們的DNA才是我們的本來(lái)面目。許多人沒(méi)有意識到的是，DNA并不完全來(lái)自我們自己的人體細胞，它也來(lái)自于數以百萬(wàn)計的微生物，它們生活在我們的皮膚上，在我們的腸道內，以及身體各處。它們的基因比我們的多150倍。

       一些科學(xué)家將其稱(chēng)為人體的“第二基因組”，有些甚至認為它們是人體的一個(gè)器官。“微生物組（microbiome）”一詞是由諾貝爾獎得主Joshua Lederberg創(chuàng )造的。他將其描述為“共生的益生和致病微生物的生態(tài)群落，這些微生物實(shí)際上共享我們的身體空間，并幾乎被忽略為健康和疾病的決定因素。”

       在過(guò)去的十年里，科學(xué)家們逐漸意識到人體微生物組的潛力。Rebiotix公司創(chuàng )始人兼首席執行官Lee Jones指出：“研究表明，人類(lèi)攜帶的微生物組對人類(lèi)健康有重大影響。”該公司是眾多試圖利用人體微生物組來(lái)治療疾病的生物技術(shù)公司之一，最近已被瑞典Ferring制藥公司收購。

       人體微生物組的潛力無(wú)限，從炎癥性腸病到糖尿病、多發(fā)性硬化癥、孤獨癥、癌癥和艾滋病等，它與各種疾病都有關(guān)聯(lián)，這也導致了微生物組研究的爆炸式發(fā)展。Lee Jones表示：“近年來(lái)，能夠讓我們分析這種影響的技術(shù)已經(jīng)以指數級的速度得到了改進(jìn)，這使得研究發(fā)現比5年前要容易得多。”

       然而，深入了解微生物組仍然是一個(gè)很大的挑戰。它的構成對每個(gè)人來(lái)說(shuō)都是獨一無(wú)二的，在生活中也會(huì )隨著(zhù)環(huán)境的變化而變化。人體微生物組可能受到各種因素的影響，從飲食到運動(dòng)習慣、年齡、住所，以及還有許多我們可能不知道的因素。

       人體各部位的微生物組也不同。尤其是腸道微生物組，它是目前研究最多的一個(gè)，隱藏在微生物與其宿主之間復雜相互作用背后的巨大潛力有待被發(fā)現。

       微生物組在哪些領(lǐng)域具有的潛力？

       僅在2018年，就有2400多項臨床試驗在微生物組科學(xué)的基礎上測試治療方法。根據法國風(fēng)投公司Seventure Partners的一份報告，這一數字正在迅速增長(cháng)，與之相比，去年只有1600項，該公司是全球第一只專(zhuān)門(mén)投資微生物組公司的基金。

       隨著(zhù)微生物組研究的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的健康狀況與不平衡的微生物組成有關(guān)，這就是所謂的生態(tài)失調（dysbiosis）。

       Seventure公司首席執行官I(mǎi)sabelle de Cremoux指出，“這一切都是從胃腸適應癥和代謝適應癥開(kāi)始的，然后我們看到了應用于自身免疫和免疫疾病領(lǐng)域的創(chuàng )新。后來(lái)，護膚品出現了。最近，腸-腦軸和腫瘤學(xué)正在獲得迅猛的發(fā)展勢頭。”

       盡管微生物組在所有這些領(lǐng)域都可能會(huì )帶來(lái)影響，但Isabelle de Cremoux認為，從市場(chǎng)的角度來(lái)看，腫瘤學(xué)具有的潛力。

       眾所周知，一些微生物使癌癥藥物無(wú)效，而其他微生物實(shí)際上是使這些藥物發(fā)揮作用的必要條件。這意味著(zhù)擁有合適的微生物組可能會(huì )極大地影響一個(gè)人癌癥存活的機會(huì )。

       MaaT Pharma是一家總部位于巴黎的生物技術(shù)公司，旨在通過(guò)在化療和抗生素破壞后恢復健康的微生物組來(lái)提高白血病患者的機會(huì )。該公司首席執行官Hervé Affagard表示，“腸道微生物組已成為癌癥治療中的一個(gè)重要靶點(diǎn)，通過(guò)嚴酷的化療和抗生素治療方案來(lái)修復微生物組，以提高患者的生存率。我們還發(fā)現，微生物組與免疫療法的療效以及最近細胞療法之間的相關(guān)性越來(lái)越大。”

       我們如何定位微生物組？

       治療微生物組的一些最初嘗試可以追溯到幾千年前的中國，當時(shí)醫生用所謂的黃湯治療腹瀉——黃湯實(shí)際上是一個(gè)健康人的干燥大便。今天，這種做法被稱(chēng)為糞便微生物群移植（FMT），并以更舒適的冷凍膠囊形式提供。MaaT Pharma公司已經(jīng)測試了這一技術(shù)，以幫助患者從白血病中恢復，而Rebiotix公司正在使用它來(lái)對抗艱難梭菌感染和潰瘍性結腸炎。

       另一些生物技術(shù)公司則側重于確定一種特定的細菌菌株，或一組菌株，這些菌株被活體輸送到患者的腸道。在英國，一家名為Microbiotica的年輕生物技術(shù)公司正在通過(guò)將艱難梭菌的非致病菌株轉移給患者來(lái)對抗艱難梭菌感染以及IBD和癌癥。該公司已經(jīng)開(kāi)始與美國的Seres Therapeutics以及Vedanta等公司競爭，后者正與強生旗下楊森合作，通過(guò)微生物組治療IBD。

       有些人對食用活細菌的潛力持懷疑態(tài)度，認為它們必須與那些已經(jīng)在腸道生活了多年的細菌競爭，因此很快就會(huì )被沖刷掉，并不能真正影響我們的健康。Enterome公司首席執行官Pierre Belichard指出，“如果回顧50多年來(lái)對益生菌的臨床研究，還沒(méi)有活菌臨床療效的證明。”

       Enterome公司總部位于巴黎，開(kāi)發(fā)專(zhuān)門(mén)針對引起疾病的細菌的藥物，同時(shí)保持腸道微生物群的其余部分完好無(wú)損。該公司推進(jìn)最快的項目正在進(jìn)行克羅恩病（CD）的測試，而其他項目則著(zhù)眼于潰瘍性結腸炎、IBD和癌癥。其他采用類(lèi)似方法的公司包括美國的Second Genome、C3J Therapeutics以及瑞典的Infant Bacterial Therapeutics。

       另一種靶向微生物組的方法是利用被稱(chēng)為噬菌體的病毒，這種病毒經(jīng)過(guò)數百萬(wàn)年的進(jìn)化，只會(huì )感染和殺死非常特殊的細菌菌株。這種方法被美國的EpiBiome公司和以色列的BiomX公司所采用，但是法國的初創(chuàng )公司Eligo Bioscience將這一概念進(jìn)一步發(fā)展，該公司利用病毒將基因編輯工具CRISPR/CAS9送入細菌體內，一旦進(jìn)入，CRISPR就能通過(guò)切割細菌的DNA來(lái)殺死細菌，但只有當微生物中存在特定的DNA序列時(shí)才能發(fā)揮作用。因此，即使在同一菌株中，也只有攜帶導致疾病的基因的細菌被清除。

       最后，某些公司將細菌設計成人體腸道內的制藥廠(chǎng)。其中包括美國的Blue Turtle Bio和Synlogic，以及日本的Anaero Pharma。

       考慮到微生物組的復雜性，擁有如此廣泛的治療方法可能是一個(gè)優(yōu)勢。Isabelle de Cremoux說(shuō):“對于某些疾病，某些治療方式更好。例如，糞便微生物群移植對于許多與癌癥有關(guān)的疾病來(lái)說(shuō)是一個(gè)比較容易實(shí)現的目標。活細菌非常適合食物過(guò)敏和某些免疫和慢性疾病。”

       迎接挑戰

       Valbiotis公司首席財務(wù)官Murielle Cazaubiel指出，“了解腸道生態(tài)失調與代謝疾病之間的聯(lián)系，其潛力的確是巨大的。但是，它需要更多的科學(xué)，以及基于新方法的新科學(xué)，才能完全挖掘出這種潛力。”該公司位于巴黎，其管線(xiàn)中有一種藥物針對由高脂肪飲食引起的腸道生態(tài)失調，以防止肥胖。

       微生物組研究中的挑戰之一是確定微生物組的變化是否真的導致特定的疾病，或者是否僅僅是一種“副作用”。微生物組的復雜性，以及每個(gè)人都有獨特微生物組的事實(shí)，使得確定因果關(guān)系極其困難。

       Lee Jones表示，“目前尚不清楚不同疾病患者的微生物組變化是否是疾病的起因或疾病過(guò)程的結果。這使得如何進(jìn)行產(chǎn)品開(kāi)發(fā)變得具有挑戰性。”

       另一個(gè)挑戰是將實(shí)驗室結果轉化為臨床試驗。正如Isabelle de Cremoux指出的，改進(jìn)動(dòng)物模型將是該領(lǐng)域的一個(gè)重要步驟。

       Hervé Affagard補充道：“隨著(zhù)該領(lǐng)域逐漸成熟并進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)后期階段，近期的一個(gè)挑戰可能是引導與不同微生物組產(chǎn)品相關(guān)的監管過(guò)程。”到目前為止，監管機構似乎是合作的，De Cremoux認為，微生物組產(chǎn)品獲得批準不應該比其他藥物更具挑戰性。

       2019年將成為微生物組研究的轉折點(diǎn)

       隨著(zhù)研究人員努力揭示微生物組與人類(lèi)健康之間的多重聯(lián)系，第一種微生物組療法正在接近市場(chǎng)。Rebiotix公司正在開(kāi)發(fā)一種治療艱難梭菌感染的方法，據Lee Jones所說(shuō)，“這種方法有可能成為世界上第一種被批準的人類(lèi)微生物組產(chǎn)品。”

       De Cremoux認為，2019年將是微生物組研究的轉折點(diǎn)，來(lái)自II期和III期臨床研究的數據將最終得出結果，證實(shí)微生物組治療是否對人類(lèi)有效。

       投資方面，該領(lǐng)域也在迅速增長(cháng)。在過(guò)去的幾年里，制藥行業(yè)的許多大公司，如武田、輝瑞和百時(shí)美施貴寶，都與微生物組公司簽署了慷慨的合作協(xié)議。甚至微軟也決定進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域。

       在2018年，發(fā)生了首個(gè)微生物組學(xué)公司（Rebiotix）收購交易。2019年，de Cremoux預計這些公司將進(jìn)入公共市場(chǎng)，并可能進(jìn)行一些新的收購。這也將激勵私人投資者在該領(lǐng)域進(jìn)行投資。

       Affagard指出，“機器學(xué)習算法領(lǐng)域的進(jìn)步可以應用于大型數據集……這將使我們能夠在宿主與其微生物組之間的復雜交互網(wǎng)絡(luò )中有效地找到相關(guān)性。”

       隨著(zhù)機器學(xué)習和診斷技術(shù)的新進(jìn)展，微生物組研究將不斷增長(cháng)并變得更加精確。Cazaubiel指出，“微生物組的探索為一種全新的個(gè)性化藥物鋪平了道路，這可以讓我們?yōu)槊糠N疾病提供最適合的治療選擇。”

       正如其他領(lǐng)域的早期階段一樣，微生物組研究肯定會(huì )經(jīng)歷許多起起落落。當研究人員克服這些限制時(shí)，很顯然，微生物組肯定會(huì )給許多醫學(xué)挑戰帶來(lái)非常令人興奮的解決方案。

       Jones指出，“我們很高興了解到微生物組對我們日常生活的影響，以及如何增強或改變微生物組以潛在地改善健康狀況。我們期待著(zhù)發(fā)現微生物組和極其復雜的適應癥之間的聯(lián)系，如肥胖、癌癥、糖尿病和不孕。”

       文章參考來(lái)源：No Guts, No Glory: How Microbiome Research is Changing Medicine

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