說(shuō)起體重管理，“管住嘴，邁開(kāi)腿”的六字真言大家都懂。而如何貫徹執行這一點(diǎn)，讓熱量的消耗與攝入達到合理平衡，就不能不知道大腦調控能量平衡的中心：下丘腦。這個(gè)小小的腦區負責生產(chǎn)多種激素，監測和調控著(zhù)各項基礎生理過(guò)程，例如食欲和血糖調節。
因此，關(guān)注肥胖的科學(xué)家早就盯上了下丘腦。美國洛杉磯兒童醫院的Sebastien Bouret博士和英國劍橋大學(xué)的Sadaf Farooqi博士想要探究，這個(gè)腦區的神經(jīng)發(fā)育如何影響體重。他們帶領(lǐng)研究團隊展開(kāi)合作，在下丘腦找出了一組與體重控制有關(guān)的重要分子，它們形成的信號通路負責正確塑造神經(jīng)環(huán)路，調節能量平衡；相反，當這條信號通路受到干擾，可能造成嚴重肥胖。研究成果發(fā)表在最新一期的頂級科學(xué)期刊《細胞》上。
這組分子與體重調節的關(guān)系，線(xiàn)索來(lái)自英國2012年啟動(dòng)的萬(wàn)人基因組計劃（UK 10K）。這個(gè)項目當時(shí)的計劃是收集一萬(wàn)人的基因組信息，通過(guò)測序得到的信息幫助科學(xué)家更好地理解基因突變與疾病之間的關(guān)系。現代社會(huì )日益嚴重的肥胖癥就被納入了考察范圍。
在近600名不到十歲就開(kāi)始嚴重發(fā)胖的早發(fā)性肥胖癥人士中，科學(xué)家注意到，編碼分泌蛋白Semaphorin 3（Sema3）及其受體家族PlexinA和NRP的13個(gè)基因中，共出現40個(gè)基因突變。研究人員將這些基因突變與數千名健康人基因進(jìn)行對比后確認，Sema3信號通路的這組基因突變雖然在整體人群中很罕見(jiàn)，但集中存在于嚴重肥胖者中。
有了這個(gè)線(xiàn)索，科學(xué)家們首先利用了模式生物斑馬魚(yú)，來(lái)驗證Sema3信號通路的基因對體重的影響。在斑馬魚(yú)中，可以比較快速地利用基因編輯手段，篩選出帶有特定突變的個(gè)體。實(shí)驗結果顯示，在Sema3信號通路中的不少基因被敲除之后，斑馬魚(yú)會(huì )變胖！小魚(yú)不僅體重增大，體脂的百分比也增加了。有意思的是，研究者同時(shí)發(fā)現，有2個(gè)基因在被敲除后，反而可以降低斑馬魚(yú)的體脂比。看來(lái)，這組基因確實(shí)和體重有關(guān)系，而且影響途徑是多方面的。
確認這一點(diǎn)后，研究人員繼續探究Sema3信號通路通過(guò)什么方式來(lái)影響體重。他們發(fā)現，在人以及小鼠的胎兒時(shí)期和剛成年時(shí)期，Sema3及其受體的基因在下丘腦大量表達。研究人員意識到，這個(gè)時(shí)間窗口剛好吻合負責能量調控的神經(jīng)環(huán)路的關(guān)鍵發(fā)育窗口。
而且，對小鼠的下丘腦做更細致的觀(guān)察發(fā)現，這組信號通路分子的分布位置也給出了更多的提示：受體蛋白大量表達在下丘腦的弓狀核（ARH），分泌蛋白主要分布在室旁核（PVH）。而這兩個(gè)核團的信息交流與生物體的能量消耗密切相關(guān)。
看來(lái)，Sema3信號通路可能與下丘腦關(guān)鍵核團之間的聯(lián)系有關(guān)。體外培養實(shí)驗佐證了這個(gè)猜測。研究人員觀(guān)察到，在核團神經(jīng)元延伸突起并搭建網(wǎng)絡(luò )的過(guò)程中，細胞分泌的Sema3蛋白就像一種路線(xiàn)圖，可以吸引有受體表達的神經(jīng)元生長(cháng)，引導它們朝特定方向布線(xiàn)。Bouret博士這樣描述：“我們看到，semaphorin在指導和塑造神經(jīng)環(huán)路的發(fā)育。”
基于這些結果，研究人員用基因敲除的方式讓小鼠下丘腦中的神經(jīng)細胞無(wú)法正常感知Sema3信號，看看會(huì )發(fā)生什么。結果正如研究人員的猜測，在這些小鼠腦中，兩個(gè)核團之間的神經(jīng)投射變得稀少，神經(jīng)環(huán)路的發(fā)育受到了抑制。
而且，隨著(zhù)這些基因敲除小鼠生長(cháng)發(fā)育到了“青年”，更引人注意的現象顯現出來(lái)。它們在生理上表現出很多有別于正常同伴的變化：耗氧量，運動(dòng)活動(dòng)能力，能量消耗，都比正常小鼠要低。體脂比雖然沒(méi)有明顯高，但是脂肪細胞長(cháng)得比較大。更有意思的是，基因敲除小鼠的食物攝取量和正常同伴沒(méi)有差異。換句話(huà)說(shuō)，這些基因敲除小鼠由于能量平衡出了問(wèn)題，長(cháng)成了“吃得一樣多、卻比別人胖”的肥胖鼠。
這項研究的共同第一作者Agatha van der Klaauw博士總結說(shuō)：“我們的工作對于下丘腦調節食欲和代謝的神經(jīng)環(huán)路如何發(fā)育提供了新的認識。”
我們也期待，有了這些深層機制的新認識，科學(xué)家可以早日為肥胖癥帶來(lái)更好的療法，幫助更多人有效地管理體重、遠離肥胖。
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