法國制藥巨頭賽諾菲（Sanofi）與合作伙伴Lexicon制藥公司近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）內(nèi)分泌和代謝藥物委員會（EMDAC）已于本月17號召開會議，對賽諾菲所提交的SGLT-1/SGLT-2雙效抑制劑類降糖藥Zynquista（sotagliflozin，索格列凈）治療1型糖尿?。═1D）成人患者的新藥申請（NDA）進行了審查。
會議投票結(jié)果顯示，在Zynquista總體受益是否超過風險方面，該委員會給出了8票贊成、8票反對的意見。該委員會的主要關(guān)注點是Zynquista的安全性，尤其是糖尿病酮癥酸中毒（DKA）風險，這是一種在嚴重情況下可能導致腎損害、呼吸衰竭和死亡的副作用。然而，不論投票結(jié)果如何，考慮到DKA風險，幾乎所有專家小組成員都同意Zynquista僅適用于需要特別注意的一小部分T1D患者。
支持批準Zynquista的部分小組成員投贊成票的前提是FDA會要求風險評估和緩解策略（REMS）來管理DKA，而其他成員只支持批準NDA所包括的2種劑量中的較低劑量。
Zynquista提議的用藥方案是在每天的第一頓飯前服用200mg劑量，如果藥物可以耐受，但不能達到血糖控制，則可以選擇將劑量加倍至400mg。不過根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，2種劑量水平均與DKA相關(guān)。
雖然EMDAC的投票結(jié)果對FDA沒有約束力，但該機構(gòu)在做出審查決定時會考慮EMDAC的建議，并預計在2019年3月22日作出審查決定。目前，Zynquista也正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查，預計將在2019年上半年作出審查決定。
Zynquista的DKA風險有多高？
在本周二發(fā)布的一份簡報文件中，F(xiàn)DA內(nèi)部審查人員承認，在II型糖尿?。═2D）患者中使用SGLT2抑制劑治療已觀察到DKA風險，而且該類藥物中現(xiàn)有已批準的藥物均帶有警告標簽，以突出DKA風險。雖然所有T1D可能在某種程度上都存在DKA風險，但在賽諾菲開展的3項III期臨床研究中，與安慰劑相比，Zynquista將這種風險增加了8倍多。另外，盡管努力將DKA降至，但這種不平衡現(xiàn)象仍然存在，表明Zynquista的DKA副作用可能是“不可預測的”。
賽諾菲全球副總裁兼糖尿病醫(yī)學事務主管Rachele Berria博士表示，“我們相信Zynquista對僅使用胰島素療法但缺乏足夠血糖控制的T1D患者的總體受益風險狀況。我們將在審查過程中繼續(xù)與FDA合作，希望能為患者帶來一種新的治療方法，幫助T1D患者控制血糖，并解決胰島素治療的一些挑戰(zhàn)。”
Lexicon執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)療官Pablo Lapuerta博士表示，“在臨床試驗中，當與胰島素治療結(jié)合使用時，Zynquista能顯著改善血糖控制，而不會增加低血糖。這些結(jié)果單靠胰島素是無法實現(xiàn)的。DKA是T1D的一個固有風險，與單獨使用胰島素相比，Zynquista治療的DKA風險增加。我們相信，通過恰當?shù)慕逃捅O(jiān)測，這一問題可以得到解決。”
值得一提的是，在小組會議之后，Lexicon公司股價暴跌近三分之一，這表明投資者對Zynquista贏得FDA批準的信心明顯不足，而賽諾菲股價也小幅下跌。有分析人士認為，F(xiàn)DA可能會在防范DKA措施方面要求更多的數(shù)據(jù)，這將會推遲該藥的監(jiān)管時間表。
Zynquista：賽諾菲重建糖尿病專營權(quán)的關(guān)鍵產(chǎn)品之一
Zynquista的活性藥物成分為sotagliflozin，這是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-1和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT-1/SGLT-2）雙效抑制劑；其中，SGLT-1主要負責胃腸道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要負責能腎 臟的葡萄糖重吸收。該藥由Lexicon制藥公司研制，賽諾菲于2015年11月與Lexicon達成17億美元（包括3億預付款和14億里程碑款）授權(quán)協(xié)議，獲得了該藥的全球獨家權(quán)利（日本除外）。除了開發(fā)用于T1D之外，sotagliflozin治療T2D已處于III期臨床。
賽諾菲表示，Zynquista有潛力成為美國市場獲批治療T1D的首個口服降糖藥（OAD），該藥結(jié)合胰島素療法將有效改善成人患者的血糖控制。該公司對Zynquista的期望也很高，預計將成為一款重磅產(chǎn)品，年銷售峰值超過10億美元。
Zynquista也是賽諾菲在重磅胰島素產(chǎn)品來得時失去專利保護之后重建其糖尿病專營權(quán)的計劃中的一個關(guān)鍵產(chǎn)品。在2014年，來得時的全球銷售額高達85億美元，而在2017年的銷售額已下滑至45億美元。
目前，針對SGLT-2的抑制劑類降糖藥已經(jīng)上市，在治療T2D方面獲得了巨大成功。與只針對靶點SGLT-2的抑制劑相比，雙靶點的Zynquista具有更多的優(yōu)勢，該藥不僅對T1D有效，而且也有研究顯示該藥對腎功能受損的T2D患者也同樣有效。
Zynquista NDA的提交，是基于inTandem臨床項目的數(shù)據(jù)，該項目包含3個III期臨床研究，共入組了大約3000例血糖水平控制不佳的T1D成人患者，評估了Zynquista的療效和安全性。結(jié)果顯示，這3個研究均達到了主要終點。除了降血糖療效，Zynquista還表現(xiàn)出了降低收縮壓和舒張壓和減輕體重的效果。
值得一提的，賽諾菲并非涉足SGLT抑制劑治療T1D領(lǐng)域的唯一玩家。2018年3月初，EMA也受理了來自阿斯利康降糖藥Farxiga（安達唐，通用名：dapagliflozin，達格列凈）的上市許可變更申請（MAV），該藥是一種選擇性SGLT2抑制劑，目前已獲批用于T2D的治療。此次MAV尋求批準Farxiga作為胰島素療法的一種口服補充療法，用于接受胰島素療法但血糖水平控制不佳的T1D成人患者，改善其血糖控制。如果獲批，F(xiàn)arxiga有望成為歐洲批準治療T1D的首個選擇性SGLT-2抑制劑。
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