生存期延長(cháng)一倍！BRAF黑色素瘤組合療法獲英國NICE批準

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作者：范東東來(lái)源：新浪醫藥新聞

2019-01-21

日前，英國國家衛生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）批準皮爾法伯集團（Pierre Fabre）的Bravtovi（encorafenib）和Mektovi（binimetinib）組合療法作為特定類(lèi)型的黑色素瘤患者的治療選擇。

Braftovi（encorafenib）是一種口服小分子BRAF激酶抑制劑，Mektovi（binimetinib）是一種口服小分子MEK抑制劑，特異性地靶向MAPK信號通路中的關(guān)鍵酶。BRAF激酶和MAPK信號通路的相關(guān)蛋白的過(guò)度激活在多種癌癥中被發(fā)現，包括黑色素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌和甲狀腺癌等。MEK和BRAF是MAPK信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的關(guān)鍵蛋白激酶。研究表明，這一通路調節了包括細胞增殖、分化、存活、血管生成在內的多種關(guān)鍵細胞活動(dòng)。在許多癌癥中，如黑色素瘤、結直腸癌和甲狀腺癌，這一信號通路中的蛋白質(zhì)已被證實(shí)異常激活。

NICE指出，這種聯(lián)合療法適用于患有BRAF V600突變陽(yáng)性黑色素瘤的成人患者，該類(lèi)型黑色素瘤不能通過(guò)手術(shù)切除或者已經(jīng)擴散到附近的其他器官。

惡性黑色素瘤具有很強的侵襲和轉移能力，這也是導致大部分患者死亡的根源所在。數據顯示，近50%的黑色素瘤存在BRAF基因的激活性突變，而最常見(jiàn)的突變形式是第600位的纈氨酸被谷氨酸取代，即BRAFV600E突變，該突變會(huì )導致BRAF激酶及其下游信號RAS-RAF-MEK-ERK的持續性激活。

當人體內的BRAF V600E和V600K突變信號細胞異常生長(cháng)并失去控制，就有可能突變成為黑色素瘤，所有黑色素瘤的患者中約有一半發(fā)生了或具有BRAF突變。

Braftovi+Mektovi組合方案的獲批，是基于III期臨床研究COLUMBUS的結果。數據顯示，與羅氏晚期黑色素瘤特效藥Zelboraf（vemurafenib，威羅菲尼）相比，Braftovi+Mektovi組合方案無(wú)進(jìn)展生存期延長(cháng)了一倍（中位PFS：14.9個(gè)月 vs 7.3個(gè)月，HR=0.54，95%CI:0.41-0.71，p＜0.0001）。該研究中，Braftovi+Mektovi方案組僅有5%的患者因不良反應停止治療，該方案組最常見(jiàn)的不良反應（≥25%）為疲勞、惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛和關(guān)節痛。

COLUMBUS研究中的總生存期（OS）分析數據顯示，與Zelboraf（960mg，每日一次）相比，Braftovi+Mektovi方案顯著(zhù)降低了死亡風(fēng)險（HR=0.61，95%CI:0.47-0.79，p＜0.0001）：Zelboraf單藥組中位OS為16.9個(gè)月，Braftovi+Mektovi方案組中位OS為33.6個(gè)月。這些積極數據進(jìn)一步增強了BRAF/MEK抑制劑組合療法的臨床證據。

Braftovi和Mektovi由美國生物制藥公司Array BioPharma研制，法國皮爾法伯集團（Pierre Fabre）授權獲得這2種產(chǎn)品在美國、加拿大、以色列、日本、韓國以外所有其他國家和地區的獨家商業(yè)化權利，包括歐洲、拉美和亞洲（日本和韓國除外）。Array公司保留著(zhù)2個(gè)產(chǎn)品在美國和加拿大的獨家權利，以色列制藥公司Medison授權獲得這2種產(chǎn)品在以色列的獨家商業(yè)化權利，小野制藥授權獲得這2種產(chǎn)品在日本和韓國的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。

此前，Bravtovi已獲得美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準用于經(jīng)BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除性或轉移性黑色素瘤患者的治療，同時(shí)還獲得了歐盟委員會(huì )的批準用于治療BRAFV600突變的不可切除或轉移性黑色素瘤成人患者。華爾街知名投行Jefferies認為，在這一細分市場(chǎng)，Braftovi+Mektovi組合方案可以比諾華的組合方案做的更好，后者在該市場(chǎng)的年銷(xiāo)售額額大約為4億美元。

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