靶向“不可成藥”靶點(diǎn) 不限癌種藥物啟動(dòng)1/2期臨床

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來(lái)源：藥明康德

2019-01-17

靶向腫瘤藥物公司Mirati Therapeutics日前宣布，精準靶向KRAS特定突變體的抑制劑MRTX849啟動(dòng)1/2期臨床試驗，旨在治療攜帶KRAS G12C突變的實(shí)體瘤晚期患者。

KRAS是多種癌癥的驅動(dòng)基因，調節癌細胞增殖、凋亡和腫瘤誘導的新血管形成。KRAS的功能就像一種分子開(kāi)關(guān)，結合鳥(niǎo)苷二磷酸（GDP）時(shí)處于不活躍狀態(tài)，結合鳥(niǎo)苷三磷酸（GTP）時(shí)處于活躍狀態(tài)。這種致癌基因突變頻繁，例如第12位密碼子的甘氨酸可以點(diǎn)突變?yōu)槎喾N不同的氨基酸。特定突變形式的KRAS蛋白不受上游生長(cháng)因子信號的控制，始終保持“開(kāi)啟”狀態(tài)，引起細胞不受控制的生長(cháng)，最終發(fā)展為癌變組織。

由于KRAS信號通路調控的復雜性，傳統藥物研發(fā)手段難以直接對這一靶點(diǎn)進(jìn)行干預，KRAS蛋白成為臭名昭著(zhù)的“不可成藥”靶點(diǎn)。而在過(guò)去幾年間，針對該靶點(diǎn)特定基因突變而設計的新藥初現潛力。

由Mirati設計的MRTX849是一種口服小分子抑制劑，有效地對KRAS G12C突變體進(jìn)行選擇性抑制。在KRAS蛋白分子中，靠近第12位密碼子突變的半胱氨酸以及分子開(kāi)關(guān)II區域有一個(gè)可擴張的小“口袋”，抑制劑通過(guò)共價(jià)鍵在這一位點(diǎn)結合，將KRAS G12C蛋白不可逆地鎖定在“關(guān)閉”狀態(tài)，阻斷依賴(lài)KRAS的信號轉導和癌細胞生存能力。

約有14%的非小細胞肺癌（NSCLC）亞型肺腺瘤，4%結直腸癌，以及其他癌種中一些亞型，是由KRAS G12C突變體造成的。因此，與近來(lái)引發(fā)極大關(guān)注的拉羅替尼（Vitrakvi）類(lèi)似，MRTX849是一款針對特定基因突變而不限癌種的靶向藥。

此次啟動(dòng)的1/2期臨床試驗將在KRAS基因突變鑒定為G12C陽(yáng)性的實(shí)體瘤晚期患者中評估MRTX849作為單藥療法的效果，包括安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性。

Mirati總裁兼首席執行官Charles Baum博士表示：“KRAS突變驅動(dòng)的癌癥是最常見(jiàn)也最難治的一類(lèi)癌癥，在我們與它所做的斗爭中，此次臨床試驗的啟動(dòng)是一個(gè)重要里程碑。”

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