據美國國立衛生研究院（NIH）統計，在美國有3000萬(wàn)名非酒精性脂肪肝（NASH）患者，這代表著(zhù)巨大的未滿(mǎn)足醫療需求。NASH目前沒(méi)有獲批療法。目前有四家公司治療NASH的在研藥物接近了遞交新藥申請的終點(diǎn)線(xiàn)。2019年，NASH療法開(kāi)發(fā)領(lǐng)域值得關(guān)注，因為吉利德科學(xué)（Gilead Sciences），GenFit和Intercept Pharmaceuticals公司的3期臨床數據即將公布。今天的這篇文章里，我們將和讀者介紹NASH在研療法的近況。
多項3期臨床試驗即將公布結果
吉利德科學(xué)的selonsertib的3期臨床數據預計將在2019年第一季度公布。Selonsertib是一種細胞凋亡信號調節激酶1（ASK1）抑制劑。ASK1是在氧化應激環(huán)境下促進(jìn)炎癥、細胞凋亡和纖維化的一種蛋白。氧化應激在健康狀況下通常水平比較低，但是在很多病理情況下會(huì )升高，例如NASH。Selonsertib目前在名為STELLAR 3和STELLA 4的兩項3期臨床試驗中接受檢驗，如果結果積極，吉利德科學(xué)可能在今年下半年遞交新藥申請，在2020年可能獲批。
奧貝膽酸（obeticholic acid， OCA）是Intercept公司的Ocaliva療法的有效成分。OCA是一種膽酸的類(lèi)似物，它能夠與類(lèi)法尼醇X受體（FXR）相結合，參與膽酸代謝和膽固醇代謝等重要代謝過(guò)程。它在2016年已經(jīng)獲得FDA批準用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）。Intercept希望能夠將這款藥物的適應癥擴展到NASH。OCA目前正在名為REGENERATE的3期臨床試驗中接受檢驗，治療尚未出現肝硬化的NASH患者。試驗結果有望在2019年第一季度公布。
法國生物技術(shù)公司GenFit的在研藥物elafibranor的3期臨床結果可能會(huì )在2019年末公布。Elafibranor是一款PPARα/δ雙重激動(dòng)劑，PPARα/δ是調控機體新陳代謝方面的重要轉錄因子，在脂肪代謝和胰島素抗性方面都有重要作用。
艾爾建（Allergan）公司的cenicriviroc是一款強力免疫調節劑，它能夠阻斷趨化因子受體CCR2和CCR5的功能。而這兩個(gè)受體在NASH的炎癥和纖維化信號通路中起到重要作用。根據clinicaltrials.gov的數據，這款療法的3期臨床試驗AURORA的結束時(shí)間在2020年9月。
NASH療法3期臨床試驗的主要終點(diǎn)和對患者的影響
FDA最近發(fā)布了對NASH藥物開(kāi)發(fā)的指導草案。該指導草案對NASH療法的3期臨床試驗的主要終點(diǎn)做出了建議。由于NASH的疾病進(jìn)展緩慢，所以依靠疾病發(fā)展到肝硬化的時(shí)間或者患者生存期等傳統臨床終點(diǎn)的臨床試驗將會(huì )耗費很長(cháng)時(shí)間。因此，FDA認為可以使用肝 臟組織學(xué)特征來(lái)作為預測臨床療效的替代終點(diǎn)。FDA建議的替代終點(diǎn)包括：
1. 在組織病理學(xué)水平上脂肪肝炎消失（resolution of steatohepatitis），并且肝 臟纖維化程度沒(méi)有進(jìn)一步惡化。脂肪肝炎消失被定義為沒(méi)有脂肪肝病或者存在脂肪變性，但是沒(méi)有脂肪肝炎。NAS評分在炎癥方面為0-1，肝細胞氣球樣變（hepatocellular ballooning）方面為0， 脂肪變性方面可以為任何評分。
2. 或者肝 臟纖維化程度改善超過(guò)1級（依照NASH CRN 纖維化評分），并且脂肪肝炎沒(méi)有惡化（定義為NAS評分在炎癥、肝細胞氣球樣變和脂肪變性方面沒(méi)有增加）。
3. 或者同時(shí)達到肝 臟纖維化程度改善和脂肪肝炎消失。
有趣的是，上述四家公司的3期臨床試驗在試驗主要重點(diǎn)的設計上有很大的不同。吉利德科學(xué)的STELLAR 3和4試驗，以及艾爾建的AURORA試驗的主要終點(diǎn)均為改善肝 臟纖維化，同時(shí)脂肪肝炎沒(méi)有惡化（FDA建議的第2項替代終點(diǎn)）。而Genfit的RESOLVE-IT試驗的主要終點(diǎn)為脂肪肝炎消失，同時(shí)肝 臟纖維化程度沒(méi)有惡化（FDA建議的第1項替代終點(diǎn)）。Intercept的REGENERATE試驗包含了兩個(gè)共同主要終點(diǎn)，分別為肝 臟纖維化的改善和脂肪肝炎消失（FDA建議的第3項替代終點(diǎn)）。
這些試驗終點(diǎn)的不同設計一定程度上意味著(zhù)不同在研療法的適用患者群將會(huì )有所不同。 NASH患者最初的癥狀包括脂肪變性、炎癥和肝細胞氣球樣變，而這些癥狀的進(jìn)一步發(fā)展，對肝 臟組織反復造成損傷，會(huì )導致肝 臟纖維化的產(chǎn)生。
對于已經(jīng)產(chǎn)生肝 臟纖維化的NASH患者來(lái)說(shuō)，逆轉肝 臟纖維化是非常重要的治療目標，因為肝 臟纖維化的繼續進(jìn)行會(huì )導致肝硬化和肝功能的永久性喪失。艾爾建和吉利德科學(xué)的在研藥物都以緩解肝纖維化為主要重點(diǎn)。
另一方面，由于NASH的最初癥狀是導致肝 臟纖維化的主要原因，那么以消除脂肪肝炎癥狀為目標的療法也可以防止新的纖維化的產(chǎn)生。Genfit的PPARα/δ激動(dòng)劑elafibranor的主要作用是消除脂肪肝癥狀，理論上它可以對處于不同階段的NASH患者都提供益處。
NASH療法臨床試驗需要面對的挑戰
所有開(kāi)發(fā)NASH療法的公司都需要解決與臨床試驗相關(guān)的一些問(wèn)題，才能讓NASH療法的臨床試驗進(jìn)行得更為順利。例如，目前對NASH的確診需要使用肝 臟活檢，這種具有創(chuàng )傷性的診斷方式可能讓患者不愿意加入臨床試驗。目前，不少公司致力于開(kāi)發(fā)利用醫學(xué)成像或者血檢技術(shù)進(jìn)行NASH的診斷。
阻礙NASH患者加入臨床試驗的另一個(gè)原因是NASH早期沒(méi)有明顯癥狀，因此，加入臨床試驗的患者可能無(wú)法體驗到癥狀的減輕，然而在研藥物的潛在副作用卻可能讓患者不愿意加入臨床試驗。這并不是NASH療法獨有的挑戰，任何在發(fā)病前癥狀輕微的“沉默”疾病在臨床開(kāi)發(fā)時(shí)都會(huì )遇到招募患者困難的問(wèn)題。
迎接一波獲批療法
今年的摩根大通健康醫療（JPM）年會(huì )上雖然沒(méi)有出現關(guān)于后期NASH在研藥物的數據更新，但是不同醫藥公司的高管對NASH領(lǐng)域的發(fā)展提供了他們的展望。
吉利德科學(xué)研發(fā)負責人John McHutchison博士表示，他認為這一領(lǐng)域將迎來(lái)一波獲批療法。最初獲批的療法可能是治療攜帶晚期肝 臟纖維化患者的強效療法，隨后，治療嚴重程度較低的NASH患者的療法可能面世，它們可能有更好的安全性和耐受性特征。由于NASH疾病的復雜性和不同患者可能患有嚴重程度大不相同的疾病，這一領(lǐng)域可以容納多款獲批療法。
“我們知道可以靶向不同的靶點(diǎn)，利用不同的生物學(xué)機制來(lái)治療NASH，然而我們還不確定如何將這些療法進(jìn)行組合，從而對NASH患者產(chǎn)生的療效。這是我們正在探索的方向。”McHutchison博士說(shuō)。
組合療法將是各家醫藥公司探索的主要方向。吉利德科學(xué)將檢測selonsertib與調控脂肪酸代謝或膽酸合成的藥物聯(lián)用的療效。艾爾建和諾華（Novartis）在2017啟動(dòng)合作研究cenicriviroc和一種FXR激動(dòng)劑聯(lián)用的效果。GenFit公司的首席運營(yíng)官Dean Hum博士表示，該公司預計將使用elafibranor作為一線(xiàn)單藥療法，隨后將使用該藥作為組合療法的基石。在JPM，Intercept公司宣布與Aralez Pharmaceuticals公司達成合作，將使用該公司的bezafibrate與OCA聯(lián)用治療PBC或其它肝 臟疾病。
我們預祝在2019年NASH藥物研發(fā)領(lǐng)域能夠捷報頻傳，創(chuàng )新療法能夠更早被遞交到患者手中。
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