托法替尼關(guān)鍵中間體合成之AR-DKR反應：雙手性中心構建利器

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作者：佑怡來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2019-01-11

托法替尼（Tofacitinib）是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種JAK抑制劑，于2012年12月獲得FDA上市許可，用于風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療，它可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻斷多種炎性細胞因子的信號轉導，既有研究表明托法替尼對除類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎外，也對潰瘍性結腸炎、銀屑病等多種炎癥相關(guān)疾病有良好的治療效應。

圖一托法替尼

圖二托法替尼逆合成分析

　　作為首個(gè)上市的JAK選擇性抑制劑，托法替尼的價(jià)格卻也讓人望而卻步，60片/瓶的售價(jià)高達4284美元（5 mg/片，10 mg/片），平均每片托法替尼需要71美元，對于普通家庭來(lái)說(shuō)，確實(shí)是一大負擔，不過(guò)托法替尼在中國的化合物專(zhuān)利保護將在2020年過(guò)期，目前已有四川科倫、正大天晴、齊魯藥業(yè)三家公司展開(kāi)仿制研發(fā)。托法替尼的結構可分解為兩部分：手性哌啶A和雜環(huán)B，兩者可通過(guò)N-烷基化反應組裝，其中手性中間體A是托法替尼生產(chǎn)的主要成本來(lái)源，同時(shí)也是工藝的瓶頸，由于其結構中含有兩個(gè)手性中心，在制備中不僅需要解決對映選擇性的問(wèn)題，還要具備很好的非對映選擇性，這無(wú)疑對高效的仿制帶來(lái)困難，本文簡(jiǎn)要介紹Pfizer的專(zhuān)利路線(xiàn)，并以最近刊登在OPR&D上的一篇文章為參考，闡述AR-DKR反應在中間體A合成中應用。

圖三 AR-DKR反應

　　AR-DKR反應是指“不對稱(chēng)還原—動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應”，早在1979年就有相關(guān)報道出現，反應底物通常為酮或者亞胺，在高手性區分的催化劑下，發(fā)生不對稱(chēng)還原反應，而此類(lèi)反應成功的關(guān)鍵在于α位的消旋化速率k_rac要遠大于兩種異構體的氫化速率k₁或者k₂，選擇不同的手性催化劑，k₁、k₂的差異不同，可以實(shí)現目標手性底物的制備，通過(guò)此方法可以高效的制備含有雙手性中心的醇或者胺，而此兩類(lèi)結構在藥物中也很常見(jiàn)，如加蘭他敏、奧格列汀、甲砜霉素等，關(guān)于A(yíng)R-DKR更為詳細的介紹，可參考文末引用資料。

圖四 Pfizer專(zhuān)利路線(xiàn)

　　Pfizer在其早期專(zhuān)利中公布的工藝路線(xiàn)還是采用經(jīng)典的手性拆分法，但始終會(huì )造成至少50%的物料損失，在2007年公布的一篇專(zhuān)利中描述了不對稱(chēng)氫化去芳構化的路線(xiàn)，但是dr值或ee值均不理想（圖三），因此世界各地的很多研究小組積極開(kāi)展對中間體A的制備優(yōu)化研究，包括手性拆分、采用手性原料（氨基酸、蘋(píng)果酸等）、不對稱(chēng)氫化等，但是仍然未能有一個(gè)非常理想的解決方案！

圖五托法替尼中間體A的ARA-DKR反應分析

　　在最新一期OPR&D雜志上，奧地利化學(xué)家Laurent Lefort報道了采用ARA-DKR反應制備中間體的A方法，以廉價(jià)易得的化合物1為起始原料，MeI甲基化后脫羧，兩步反應得到不對稱(chēng)反應底物3。在進(jìn)行不對稱(chēng)反應之前，要考慮到以下幾點(diǎn)問(wèn)題：1、亞胺的α位消旋化速率能否遠遠大于氫化反應速率；2、亞胺的E/Z構型是否會(huì )對催化劑的手性識別產(chǎn)生影響；3、以酮3作為底物，原位生成亞胺中間體，要保證酮不能夠被還原，而僅有生成的中間體亞胺能被還原；4、最終產(chǎn)物A的非對映選擇性（dr）以及對映選擇性（ee）。

圖六初步的篩選結果

　　為了探索合適的催化劑和配體以及底物的反應性質(zhì)，首先將3制備成亞胺，排除酮還原副反應的影響，根據經(jīng)驗選擇Ir催化劑和12種手性配體，在不同的溶劑中，加碘或不加碘（碘是Ir催化氫化常見(jiàn)的活化劑）進(jìn)行還原，結果顯示，大多數反應都能夠取得較好的非對映選擇性（dr），但對映選擇性（ee）僅有36%。以上數據表明，3a消旋化速率k_rac未能遠遠大于氫化速率k_H，因此導致ee值較低，而理想的dr則表明Ir催化體系是合適的，因此問(wèn)題的關(guān)鍵在于如何促進(jìn)底物的消旋化和合適配體的選擇。在上述反應條件中添加強堿tBuOK，結果發(fā)現僅有少數反應表現出優(yōu)異的dr值，而ee值并未得到提高，可能是強堿破壞了手性配體，導致催化劑轉變成非手性物質(zhì)，因此強堿在該體系中并不合適。除了強堿外，酸也可以催化該消旋化反應，將3a和氘代醋酸混合后利用¹H NMR分析，發(fā)現能夠很順利的發(fā)生消旋化。

圖七反應的優(yōu)化

　　經(jīng)過(guò)上述的分析和探索后，直接采用化合物3作為反應底物，加入NH₂Me•AcOH和醋酸，原位生成亞胺，發(fā)生不對稱(chēng)還原胺化，在該體系中，醋酸不僅能夠催化亞胺的生成，同時(shí)也可以促進(jìn)消旋化，另外有報道顯示在Ir催化的不對稱(chēng)還原胺化中，加入醋酸能夠提高催化劑的活性。在上述條件下反應，產(chǎn)物的dr選擇性得到了保留，同時(shí)ee提高到了72%，說(shuō)明發(fā)生了有效的消旋化，升高反應溫度至70 ^oC發(fā)現即使不加醋酸，也能夠發(fā)生消旋化過(guò)程，而提高S/C，且de和ee均有所提高。

　　上述反應策略，在條件下能夠獲得72% ee和95% dr，但這仍然還不夠理想，手性藥物的ee至少要達到99%以上，不過(guò)該路線(xiàn)簡(jiǎn)短可靠，僅需三步反應就能得到中間體A，通過(guò)與L-酒石酸重結晶的方法可以提高ee，此外，AR-DKR反應僅一步便可完成雙手性中心的構建，顯示出巨大潛力，也為國內藥企仿制托法替尼提供一種思路。

引用資料：

Tofacitinib Synthesis – An Asymmetric Challenge. DOI: 10.1002/ejoc.201801180
Recent Developments in Asymmetric Hydrogenation and Transfer Hydrogenation of Ketones and Imines through Dynamic Kinetic Resolution. Synthesis 2016, 48, A–Q.
WO2007/012953, WO2002/096909.
Asymmetric Synthesis of a Key Intermediate for Tofacitinib via a Dynamic Kinetic Resolution-Reductive Amination Protocol. DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00332.