當下的生物制藥行業(yè)，“4+7”量采已經(jīng)讓仿制藥的利潤空間極度壓縮；跟隨老靶點(diǎn)的模仿創(chuàng )新又很難殺入市場(chǎng)藍海，包賺不賠；而獨創(chuàng )創(chuàng )新雖然前景很好，但是研發(fā)失敗率實(shí)在太高。在這種情況下，“老藥新用”策略將是一種不錯的選擇。

       藥物再利用是指對那些已經(jīng)上市，或正在開(kāi)發(fā)、開(kāi)發(fā)停止的藥物進(jìn)行相關(guān)研究，轉而用于新的治療用途的研發(fā)策略。雖然不是什么新概念了，但是藥物再利用可以降低失敗率和研發(fā)成本。比起動(dòng)輒20-30億美元研發(fā)成本的NCE，藥物再利用的平均成本只有3億美元，還可能揭示新的靶點(diǎn)和治療途徑，因此正越來(lái)越受到制藥行業(yè)的重視。特別要說(shuō)明的是，藥物再利用非常適用于罕見(jiàn)疾病的治療，罕見(jiàn)病患者數量少，市場(chǎng)空間有限，如果在傳統藥物開(kāi)發(fā)框架內很難盈利，大多數企業(yè)不愿意進(jìn)入這些領(lǐng)域，而藥物再利用策略可以很好的彌補這一領(lǐng)域的新藥開(kāi)發(fā)不足。

       策略?xún)?yōu)勢

       相較于“完全”新藥的開(kāi)發(fā)，藥物再利用具有以下優(yōu)勢：

       （1）開(kāi)發(fā)風(fēng)險低，通過(guò)藥物再利用開(kāi)發(fā)的藥物大都經(jīng)過(guò)臨床前和臨床安全性驗證，至少從安全性角度來(lái)說(shuō)風(fēng)險要比完全新藥要低；

       （2）開(kāi)發(fā)周期短，多數臨床試驗和制劑開(kāi)發(fā)都有完備的資料；

       （3）開(kāi)發(fā)投入少，盡管不同藥物再利用的階段和過(guò)程有區別，確定的是在臨床前和I、II期臨床的成本仍然可以節省很多。

       在早期階段，藥物再利用多出自偶然發(fā)現，很少是系統性驗證的成果。如西地那非（sildenafil）從抗高血壓到“偉哥”的華麗轉身，沙利度胺（Thalidomide）從“反應停”事件強制退市到用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，再到2017年全球銷(xiāo)售額高達82億美元的衍生物來(lái)那度胺（Revlimid）。近些年，隨著(zhù)生物信息學(xué)和化學(xué)信息學(xué)的不斷發(fā)展，藥物再利用已經(jīng)逐漸發(fā)展為一種數據驅動(dòng)的創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)策略。

       如ABL激酶抑制劑伊馬替尼（imatinib），最初被批準用于治療慢性粒細胞白血病，利用數據驅動(dòng)的方法又被開(kāi)發(fā)為一款治療全身肥大細胞增生癥的藥物。托吡酯（topiramate）是一種最初批準用于癲癇和偏頭痛預防的磺胺類(lèi)抗驚厥藥，在偏頭痛預防和躁郁癥的臨床研究中首次發(fā)現托吡酯具有降低患者體重的副作用，隨后，許多臨床研究和概念驗證（PoC）進(jìn)一步評估了托吡酯對減肥的作用，最終形成了托吡酯和**（**，一種抗肥胖藥物）的肥胖癥聯(lián)合用藥。

       藥物再利用的方法

       利用大數據分析、計算方法、篩選平臺等系統方法，可以預測藥物、疾病、靶點(diǎn)之間的隱蔽關(guān)聯(lián)。藥物再利用通常基于以下幾點(diǎn)要素：（1）藥物可作用于多個(gè)靶點(diǎn)；（2）兩種疾病可能具有分子相似性；（3）該靶點(diǎn)表現出分子功能的多向性。現代系統方法又可以進(jìn)一步細分歸類(lèi)到計算方法和實(shí)驗方法，這兩種方法被越來(lái)越多地協(xié)同使用，成為藥物再利用指導下的高效工具。

       1、計算方法

       計算方法主要有特征匹配、計算分子對接、全基因組關(guān)聯(lián)研究、通路網(wǎng)絡(luò )和回顧性臨床分析。依靠數據驅動(dòng)，對基因表達、化學(xué)結構、基因型、蛋白組學(xué)和電子健康記錄（EHRs）等數據進(jìn)行系統分析，從而得出藥物再利用的假設。

       2、特征匹配

       特征匹配是將一種藥物的獨特特征與其他藥物、疾病或臨床表型的特征進(jìn)行比較，藥物的獨特特征主要來(lái)自三種途徑：組學(xué)數據（基因組、蛋白質(zhì)組和代謝組），藥物化學(xué)結構以及藥物的副作用。

       基于組學(xué)數據可以分別進(jìn)行藥物-疾病和藥物-藥物比較。藥物-疾病比較，先是比對疾病狀態(tài)和健康狀態(tài)下基因表達異同來(lái)確定疾病的基因變化特征譜，再比較藥物治療前后細胞或組織的基因表達情況，將治療前后的基因差異與疾病變化特征譜相關(guān)聯(lián)。這種關(guān)聯(lián)的負相關(guān)程度，即在疾病中上調的基因在藥物治療后出現下調，將可以判斷藥物是否可能對疾病產(chǎn)生潛在影響。這一方法又稱(chēng)為特征逆轉原則（SRP）。

       藥物-藥物比較的目的是尋找不同化學(xué)結構或不同類(lèi)別藥物是否擁有相同的作用機制，這種方法也叫“連坐”原則（GBA），可以幫助識別現有藥物的替代靶點(diǎn)，并發(fā)現可用于臨床應用的潛在效應。對于兩個(gè)結構迥異的化合物，如果具有相同的轉錄組特征就說(shuō)明二者有可能具有相同的治療機理。有研究就根據不同藥物特征官能團，利用化學(xué)信息學(xué)方法預測了878種美國FDA批準的小分子藥物和2,787種藥物化合物的新靶點(diǎn)。采用相似集成方法來(lái)評價(jià)每種藥物2D結構與靶點(diǎn)配體結構的匹配度，從而確認了23種新的藥物靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)。

       每種藥物都有相對獨特的副作用，體現了不同藥物的表型特征。匹配不同藥物的副作用特征就是基于這樣一種假設，即引起相同不良反應的兩種藥物可能作用于相同的靶點(diǎn)或蛋白，或作用于相同的通路。某一特定藥物的副作用表型也有可能與某一疾病的副作用表型相似，這表明藥物和疾病之間有共同的途徑和生理機制。

       3、計算分子對接

       分子對接是一種基于結構的計算策略，用于預測配體（藥物）與靶點(diǎn)（受體）之間的結合位點(diǎn)匹配性。傳統分子對接通常指一個(gè)靶點(diǎn)和多個(gè)配體，如針對特定靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)化合物進(jìn)行藥物篩選。而反向對接是指多個(gè)靶點(diǎn)和一個(gè)配體，如針對一系列靶點(diǎn)篩選化合物庫，非常適合于藥物再利用。這種方法還面臨一些問(wèn)題，如感興趣的蛋白靶點(diǎn)可能無(wú)法獲得準確三維結構，也缺乏能夠提供準確結構信息的靶點(diǎn)數據庫；不同計算軟件包之間可能存在差異等。

       4、全基因組關(guān)聯(lián)研究

       隨著(zhù)基因分型技術(shù)的進(jìn)步、人類(lèi)基因組計劃的完成和相關(guān)成本的降低，過(guò)去10年中進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數量大幅增加。GWAS旨在識別與常見(jiàn)疾病相關(guān)的遺傳變異，為疾病生物學(xué)提供深入見(jiàn)解，幫助發(fā)現新的靶點(diǎn)，其中一些靶點(diǎn)可以在藥物治療疾病和GWAS研究的疾病表型之間共享，從而幫助藥物的再利用。

       5、通路網(wǎng)絡(luò )

       基于通路或網(wǎng)絡(luò )的方法已被廣泛用于發(fā)現可能具有新適應癥開(kāi)發(fā)潛力的藥物和靶點(diǎn)。盡管GWAS或其他方法可以發(fā)現一些潛在靶點(diǎn)，但很多情況下這些靶點(diǎn)不具備成藥性。在這種情況下，基于通路的策略可以提供靶點(diǎn)上下游的基因信息，用于藥物再利用的探索。網(wǎng)絡(luò )分析包括基因表達模式、疾病病理、蛋白質(zhì)相互作用或GWAS數據構建藥物和疾病網(wǎng)絡(luò )，幫助發(fā)現候選藥物。

       6、回顧性臨床分析

       回顧性臨床數據的來(lái)源有EHRs、上市后監測數據和臨床試驗數據等。如阿司匹林（aspirin）在結直腸癌中的應用發(fā)現；雷洛昔芬（raloxifene）被FDA批準用于降低絕經(jīng)后患病風(fēng)險高于平均水平女性的激素受體陽(yáng)性乳腺癌治療；普萘洛爾（propranolol）用于骨質(zhì)疏松癥。EHRs能夠提供結構化的診斷和病理生理數據，同時(shí)也能提供非結構化信息，如患者癥狀、臨床體征和成像數據等，這些豐富的數據可以作為發(fā)掘藥物再利用的重要來(lái)源。

       7、實(shí)驗方法

       利用結合試驗研究靶點(diǎn)的相互作用親和色譜和質(zhì)譜等蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)已被越來(lái)越多用于研究藥物結合，在以靶點(diǎn)驗證為目的的化學(xué)生物學(xué)時(shí)代，研究藥物靶點(diǎn)和藥物脫靶已經(jīng)與藥物再開(kāi)發(fā)緊密相連。利用這種方法成功的發(fā)現了酪氨酸激酶抑制劑（TKI）克唑替尼（crizotinib）的細胞靶點(diǎn)，進(jìn)而研究細胞層面藥物結合與藥效的關(guān)系，幫助解決癌癥治療中長(cháng)期使用激酶抑制劑的耐藥性問(wèn)題。

       8、表型篩選

       表型篩選可以發(fā)現與疾病模型相關(guān)的化合物，而不用確定靶點(diǎn)。如果篩選的化合物已經(jīng)獲得批準或已經(jīng)IND了，對于藥物再利用會(huì )變得更加容易。有研究利用斑馬魚(yú)模型評估了39種FDA批準的用于煙草依賴(lài)的藥物，發(fā)現apo**和topiramate在該模型中能夠改善***誘導和乙醇誘導行為。

       發(fā)展藥物再利用面臨的困難

       藥物再利用面臨的挑戰主要來(lái)自三個(gè)方面：藥物專(zhuān)利、政府監管和行業(yè)組織障礙。

       1. 專(zhuān)利問(wèn)題

       藥物再利用首先面臨一些知識產(chǎn)權的門(mén)檻，新適應癥的專(zhuān)利申請和實(shí)施是激勵制藥公司開(kāi)發(fā)藥物再利用的關(guān)鍵原因，因為它對產(chǎn)品收益有很大影響。如果一種已知藥物的新用途是具有創(chuàng )造性的，那么在全球大多數市場(chǎng)上這種藥物都會(huì )受到保護。但是大多數情況下新適應癥都已有文獻報道或研究發(fā)現，除非專(zhuān)利所有人能夠證明他開(kāi)發(fā)的適應癥不在已有專(zhuān)利范圍內，否則這種藥物再利用很難獲得專(zhuān)利保護。因此，盡早確定目標適應癥和專(zhuān)利保護力度就顯得格外重要。

       2、監管政策

       美國NDA一類(lèi)、六類(lèi)（新適應癥）和補充新藥申請（sNDA，新適應癥）都適用于藥物再利用的申請，三類(lèi)（新劑型）和四類(lèi)（新聯(lián)用）適用于藥物再利用或者新劑型，大部分藥物再利用的獲批都是在原研藥物專(zhuān)利到期前。另外，FDA對那些治療新適應癥的藥物再利用提供3年獨占期。

       3、行業(yè)中的組織障礙

       如果某一項目不屬于該公司核心研發(fā)方向，那很有會(huì )因為資金等問(wèn)題導致項目中止開(kāi)發(fā)，這對于針對新適應癥的藥物再開(kāi)發(fā)十分不利，可以通過(guò)資金籌措，借助CRO公司平臺和政策支持完成公司內部無(wú)法完成的項目。另外，當前企業(yè)之間對于藥物機制信息和臨床藥物警戒情報的共享還是非常保守的，如果能進(jìn)一步共享進(jìn)行中的藥物再利用成果會(huì )非常有幫助。

       隨著(zhù)藥物再利用逐漸增多，人們越來(lái)越認識到需要新的商業(yè)模式來(lái)推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展。將制藥企業(yè)、生物技術(shù)公司、學(xué)術(shù)研究機構、風(fēng)投資本以及其他資助者和利益方的資源進(jìn)行整合利用，已成為藥物再利用的重要開(kāi)發(fā)途徑。這種多方合作涉及藥物有關(guān)數據的共享，和制藥行業(yè)、學(xué)術(shù)界、其他利益方之間知識產(chǎn)權共享的新方式。包括以下6點(diǎn)建議：首先，需要更好的數據分析集成平臺；第二，臨床前和臨床化合物研究數據的合理共享模式；第三，需要充足的II-IV期臨床試驗支持；第四，藥物再利用地安全性研究；第五，資金支持，包括適當的技術(shù)支持；最后，需要各方面包括政策和監管對藥物再利用的鼓勵。總之，成功的藥物再利用開(kāi)發(fā)離不開(kāi)疾病生物學(xué)新興領(lǐng)域的新想法，其它資本支持和各方的熱情參與。