該技術(shù)僅需抽取人體外周血，通過(guò)捕獲這些微量ctDNA中的甲基化位點(diǎn)改變，即可精確檢測到肝癌、乳腺癌、結直腸癌、肺癌等高發(fā)癌癥的早期信號。
腫瘤在人體內如同器官一樣，不斷地有細胞生長(cháng)和死亡。而在腫瘤細胞壞死或凋亡過(guò)程中會(huì )釋放自身DNA并進(jìn)入血液循環(huán)。這些在人體內不斷流動(dòng)的腫瘤DNA碎片，就是循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），也被形象地稱(chēng)為癌癥“指紋”。
近日，彭博社報道了一種可在腫瘤萌芽階段便能揪出這些“指紋”的IvyGene無(wú)創(chuàng )ctDNA甲基化液體活檢技術(shù)，該技術(shù)僅需抽取人體外周血，通過(guò)捕獲這些微量ctDNA中的甲基化位點(diǎn)改變，即可精確檢測到肝癌、乳腺癌、結直腸癌、肺癌等高發(fā)癌癥的早期信號。
《中國科學(xué)報》了解到，該突破性技術(shù)是由美國加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）、中山大學(xué)腫瘤防治中心、西京醫院和華西醫院的科研團隊共同研發(fā)，研究成果已于2017年發(fā)表在Nature Materials（《自然—材料》）、PNAS（《美國科學(xué)院院刊》）等國際頂級期刊上。目前已由LAM（萊盟君泰）與中美科研團隊共同合作，實(shí)現了技術(shù)的應用轉化，在全球市場(chǎng)推出用于正常或高危人群的泛癌精準早篩及單癌種輔助診斷，給癌癥早期檢測帶來(lái)了曙光。
前瞻性方向：ctDNA甲基化
世界衛生組織最新出爐的《2018全球癌癥年報》顯示，2018年全球預計有1810萬(wàn)癌癥新發(fā)病例和960萬(wàn)癌癥死亡病例。而在這龐大的新發(fā)癌癥病例中，亞洲占比高達50%；死亡癌癥病例中，亞洲占比更是高達70%。多種高發(fā)癌種的分布地圖上，中國均“榜上有名”。
有效防控癌癥，早期檢測是關(guān)鍵。然而，目前常規的癌癥檢測手段（血清學(xué)腫瘤標志物、影像檢查等）很難發(fā)現早期癌變，且誤診率較高，液體活檢技術(shù)正試圖打破了這一局限。
“癌癥的形成是個(gè)長(cháng)期的過(guò)程，在細胞剛剛發(fā)生癌變但卻還沒(méi)有形成癌灶之前，就會(huì )在體液中產(chǎn)生一些游離的‘破壞分子’。”南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授朱海亮告訴《中國科學(xué)報》，液體活檢通過(guò)非侵入性取樣，如血液、唾液、尿液等，利用高通量測序技術(shù)、過(guò)濾、捕獲或富集體內腫瘤細胞的基因組信息，從而把握住癌癥的蛛絲馬跡。
朱海亮表示，液體活檢的四種主要腫瘤來(lái)源的生物標志物分別是循環(huán)腫瘤細胞、ctDNA、外泌體和循環(huán)RNA。目前，臨床應用廣泛集中在對ctDNA的研究上，因為ctDNA能夠緊跟人體血液循環(huán)系統的DNA片段，側重基因層面，易于獲取突變信息，適用于早期診斷。
“ctDNA攜帶腫瘤細胞突變或重組的基因。雖然只有整個(gè)DNA的不到1%，但由于其小于2小時(shí)的半衰期，更能反映腫瘤循環(huán)細胞中的準確信息。”朱海亮補充道。
為更好地將液體活檢應用于癌癥早期檢測，萊盟君泰選擇了一個(gè)更具前瞻性的方向——ctDNA甲基化。該公司CEO顧桂國表示，腫瘤初期會(huì )發(fā)生腫瘤抑制基因甲基化水平升高或原癌基因甲基化降低的現象。因此，甲基化模式的改變被認為是最先能檢測到的與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的惡化指標。相較于傳統檢測和以ctDNA突變技術(shù)為主的中晚期腫瘤伴隨診斷，無(wú)創(chuàng )ctDNA甲基化液體活檢技術(shù)能夠更早、更精準地發(fā)現腫瘤的存在。
“DNA甲基化是一個(gè)開(kāi)關(guān)，正常的‘開(kāi)與關(guān)’對生長(cháng)發(fā)育、組織器官分化非常重要，異常的‘開(kāi)與關(guān)’常常導致抑癌基因失活、原癌基因激活、染色體失穩、基因突變及miRNA表達失調，任何一方面異常都有可能導致腫瘤的發(fā)生。”此前在2018中國腫瘤學(xué)大會(huì )上，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校教授張康解釋道，“不同甲基化位點(diǎn)對不同腫瘤具有特異性，肝癌、腸癌、胃癌的甲基化位點(diǎn)都不一樣，所以只要找到特異指紋，液體活檢就能夠找到不同癌癥特異性。”
癌癥治療端口前移
癌癥檢測最理想的方式就是，簡(jiǎn)單抽取一管血，就能查出是否患癌，是哪種癌。但實(shí)現ctDNA的甲基化檢測技術(shù)門(mén)檻很高，一方面是ctDNA在血液中的含量極微（每毫升血中僅有約20ng ），且混雜在更大量的正常游離DNA 背景中，在如此微量的ctDNA中檢測單個(gè)堿基的甲基化水平存在很多困難。另一方面是每一種腫瘤都有復雜的甲基化模式，能夠覆蓋某個(gè)癌種所有腫瘤人群的位點(diǎn)勢必要用龐大的樣本數量去篩選，尋找這些與肝癌相關(guān)的甲基化位點(diǎn)就如同大海撈針。
在這樣的挑戰下，UCSD、中山大學(xué)腫瘤防治中心等多個(gè)科研團隊共同合作，完成超過(guò)3萬(wàn)例血液樣本、48.5萬(wàn)個(gè)全基因組甲基化位點(diǎn)及常見(jiàn)高發(fā)癌癥的深度機器學(xué)習，篩選出針對腫瘤的靶向甲基化位點(diǎn)，建立了高精準的腫瘤篩查和預后模型。
也正是這近50萬(wàn)級的臨床樣本庫的積累，機器學(xué)習和醫學(xué)大數據分析技術(shù)的發(fā)展，以及患癌高危人群對早期檢測的大量需求，加速了無(wú)創(chuàng )ctDNA甲基化腫瘤早期檢測技術(shù)從實(shí)驗室技術(shù)到應用技術(shù)的轉化。
據張康介紹，目前他們不僅找到了肝癌指紋，還發(fā)現了肺癌指紋、乳腺癌指紋、結直腸癌指紋、胃癌指紋和胰 腺癌指紋等。
萊盟君泰發(fā)布的肝癌早診最新臨床數據顯示，在保證肝癌檢測靈敏度95%的情況下，特異性達到97.5%；乳腺癌早診最新臨床數據顯示，在保證乳腺癌檢測靈敏度89%的情況下，特異性達到96%，進(jìn)一步驗證了無(wú)創(chuàng )ctDNA甲基化液體活檢技術(shù)應用于肝癌和乳腺癌檢測的高精準度。
“如果通過(guò)ctDNA甲基化液體活檢技術(shù)，能夠把癌癥的檢測從中晚期提前到早期，那么大部分的患者完全可以通過(guò)手術(shù)治療，大幅提高5年生存率，降低癌癥的治療成本。” 萊盟君泰董事長(cháng)李戍表示，隨著(zhù)癌癥治療端口前移，癌癥將來(lái)就有可能成為一種慢性病。
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