膠質(zhì)母細胞瘤是最常見(jiàn)的惡性腦瘤，約一半患者在診斷后生存期不超過(guò)14個(gè)月。而與女性相比，更多的男性患有并死于這種癌癥。
盡管幾十年來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)認識到這種男女差異，但這其中的原因他們一直不清楚。近日，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的一個(gè)研究小組發(fā)現了男女膠質(zhì)母細胞瘤的不同分子特征，其中細胞周期是影響男性患者存活期的關(guān)鍵,而整合素及其信號傳導則對女性患者存活期起關(guān)鍵決定作用。這一重要發(fā)現有助于解釋患者在治療反應和存活期上的差異。
女性治療效果更好
在這項研究之前，研究人員先是發(fā)現了女性對膠質(zhì)母細胞瘤的標準治療比男性更有效。為了幫助理解治療反應中的性別差異，他們通過(guò)MRI掃描對腫瘤生長(cháng)速度進(jìn)行了測量， “這可以讓你有機會(huì )更深入地思考你給病人的藥物是否真的有幫助。”華盛頓大學(xué)兒科學(xué)和神經(jīng)科學(xué)教授、通訊作者Joshua Rubin 說(shuō)。
然后，他們每?jì)蓚€(gè)月計算63名（40名男性和23名女性）膠質(zhì)母細胞瘤患者治療期間的腫瘤生長(cháng)速度，這些患者在手術(shù)后接受了標準的化學(xué)放射治療。期間研究小組觀(guān)察到男女性之間最初的腫瘤生長(cháng)速度相似，但在用常見(jiàn)化療藥替莫唑胺治療后，只有女性腫瘤生長(cháng)表現出穩定和顯著(zhù)下降。
為了進(jìn)一步了解為什么會(huì )產(chǎn)生這種差異，作者們接下來(lái)研究了患者腫瘤的潛在遺傳機制。
發(fā)現遺傳機制
基于2005年啟動(dòng)的一個(gè)癌癥基因組圖譜( TCGA )項目，研究人員運用統計算法將男性或女性特有的基因表達模式與男女患者共有的模式區分開(kāi)來(lái)，并將重點(diǎn)放在性別特異性基因表達上，以確定與男性和女性生存差異相對應的分子亞型。
結果發(fā)現，膠質(zhì)母細胞瘤患者的腫瘤中存在巨大的遺傳性別差異，且這些差異與生存率相關(guān)。
具體來(lái)說(shuō)，研究人員揭示了，膠質(zhì)母細胞瘤患者的腫瘤可分為10個(gè)不同的亞型——男性和女性各占5個(gè)。這些集群的區分以基因活性和男女生存期為特征，且顯示出男性生存期均短于女性的特征。隨后研究人員在三個(gè)其他數據集中驗證了這些分型，結果仍表明，即使腫瘤中相似水平激活的基因也可能因性別差異而導致患者存活期不同。
“此外，我們還發(fā)現了與最長(cháng)存活時(shí)間相關(guān)的遺傳途徑，男性和女性的遺傳途徑非常不同。” Rubin說(shuō)，“例如，在男性中，生存與調節細胞分裂有關(guān)，這表明阻止細胞周期進(jìn)程的藥物對男性可能更有效；對女性來(lái)說(shuō)，生存與調節侵襲性（invasiveness）有關(guān)，這表明針對整合素及其信號傳導的藥物對女性可能更有效。這告訴我們，在治療時(shí)將男性和女性分開(kāi)，并檢查他們的性別特異性遺傳特征。我們通過(guò)一系列體外藥物篩選來(lái)檢驗這個(gè)假設，在這些篩選中，我們讓參與者服用了四種相對常見(jiàn)的化學(xué)藥物，并觀(guān)察了這些基因的表達與這些藥物反應之間的關(guān)聯(lián)，在男性和女性中，都存在明顯的相關(guān)性。”
與荷爾蒙無(wú)關(guān)
一般來(lái)說(shuō)，由性別差異導致的疾病差異通常與荷爾蒙有關(guān)。例如，女性雌激素對女性乳腺癌的發(fā)病率顯著(zhù)高于男性。然而，對膠質(zhì)母細胞瘤的研究發(fā)現，性激素并沒(méi)有直接導致女性和男性的差異。“膠質(zhì)母細胞瘤中的性別特異性遺傳活動(dòng)不依賴(lài)于循環(huán)性激素的急性作用，因為該病在生命的各個(gè)階段都存在明顯差異。” Rubin解釋到。
從更廣泛的意義上來(lái)說(shuō)，Rubin期望，這項研究可以鼓勵人們更多地思考疾病是如何特異性地影響男性和女性的。“也許我們在治療男性和女性疾病時(shí)不應該使用相同的標準，下一步，我們應該明確制定和評估針對膠質(zhì)母細胞瘤的性別特異性治療方案，希望這項研究能啟發(fā)更具體的治療方法。”
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