在過(guò)去幾十年間，一系列試驗發(fā)現，體內鐵元素含量超標可能與很多疾病相關(guān)，包括癌癥、心臟病、糖尿病與神經(jīng)退行性疾病。Christina Ellervik是波士頓兒童醫院的研究人員，主要研究鐵與糖尿病的關(guān)系。她說(shuō)：“現在我們對鐵元素的看法與40年前對膽固醇的差不多。”

      亦正亦邪的鐵

      細胞層面的能量代謝依賴(lài)于電子從勢能高的區域流向勢能低的區域，正如水從高山流向大海。細胞可以調控電子流動(dòng)的方向，并且可以利用電子在流動(dòng)中釋放的能量。這個(gè)過(guò)程和水電壩其實(shí)原理一致。

      這些電子流向的“大海”是氧氣，對于地球上大多數生命體，鐵便是電子流動(dòng)需要的“河流”。氧氣是結合電子的一個(gè)完美目標。而負責運輸電子的蛋白中心是鐵元素，它在將電子運送到氧氣的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

      所以，鐵與氧氣對生命都很重要。然而，細胞內這一反應過(guò)程也可能帶來(lái)負面的結果。

      細胞中正常的能量代謝會(huì )產(chǎn)生低濃度的有毒副產(chǎn)物。其中一種是氧氣的衍生物——超氧化物。幸運的是，細胞中有幾種酶幾乎可以瞬間將其清除。這些酶將超氧化物轉化為過(guò)氧化氫，緊接著(zhù)過(guò)氧化氫會(huì )在胞內被分解為氧氣與水。

      但是，如果超氧化物或過(guò)氧化氫在這一過(guò)程中碰巧遇見(jiàn)了鐵，將會(huì )引起一系列生化反應，最后產(chǎn)生活性很強的羥自由基。自由基對生物分子有嚴重破壞性，Barry Halliwell與John Gutteridge撰寫(xiě)的一本書(shū)詮釋了鐵在生物化學(xué)中的作用，書(shū)中寫(xiě)道，“羥自由基的反應活性很強，一旦在生命體系中形成，就會(huì )立即與它們可以接觸到的一切生物分子反應，產(chǎn)生活性各異的新的自由基。”

      氧氣與鐵在能量的生成過(guò)程中至關(guān)重要，但它們聯(lián)合起來(lái)，卻可以破壞細胞內的精巧秩序。正如神經(jīng)科學(xué)家J.R. Connor所說(shuō)：“生命存在于鐵過(guò)量與缺鐵這兩種狀態(tài)之間很窄的緩沖區。”

      過(guò)量的鐵提高心血管疾病

      直到20世紀末，人體內鐵的代謝仍是個(gè)謎。科學(xué)家只知道兩種人體自然排鐵的形式：出血與正常的表皮和胃腸道細胞脫落。但是這兩種方式每天只流失幾毫克的鐵，這說(shuō)明我們的身體可以嚴格調控膳食中鐵的攝入量。2000年，科學(xué)家發(fā)現了一種可以調節鐵的蛋白——鐵調素。當體內有足量的鐵時(shí)，肝細胞會(huì )向血液中分泌鐵調素，減少胃腸道細胞對鐵的吸收，并且使體內其他細胞將鐵以鐵蛋白的形式儲存起來(lái)；當鐵含量偏低時(shí)，血液中鐵調素濃度降低，腸細胞重新開(kāi)始吸收鐵。因此鐵調素也被認為是調控體內鐵平衡的主要物質(zhì)。

      但是如果鐵調素可以如此完美地調控體內的鐵元素，一個(gè)人還有可能鐵攝入過(guò)量嗎？

      1996年，幾位科學(xué)家發(fā)現了與遺傳性血色病有關(guān)的基因，他們稱(chēng)其為HFE。血色病是由于機體攝入過(guò)量鐵元素導致的。后續的工作發(fā)現HFE基因的產(chǎn)物有助于調節鐵調素，HFE基因突變會(huì )導致鐵調素系統出現缺陷。

      這表明一些人確實(shí)可能攝入過(guò)量的鐵。但是這類(lèi)突變是普遍存在的嗎？

      答案可能有些出人意料：事實(shí)確實(shí)如此。美國大約有二百分之一的人患有遺傳性血色病。因為人的染色體都是成對存在，所以 HFE基因在人體內有兩份拷貝，這部分血色病患者往往一對HFE基因都有缺陷，臨床上他們體內的鐵元素過(guò)量。在美國，超過(guò)800萬(wàn)人可能無(wú)法正常調控鐵的吸收與代謝。

      如果你僅有一個(gè)有缺陷的HFE基因，另一個(gè)HFE基因正常呢？在遺傳學(xué)中，這種現象被稱(chēng)為雜合體。雜合體的數量比純合體更多，最近一項估計顯示，超過(guò)30%的美國人可能攜帶有一個(gè)有缺陷的HFE基因，粗略估計有一億人。

      這個(gè)問(wèn)題嚴重嗎？一個(gè)正常的基因是否足夠？在這方面的研究還不多，但是目前有一些證據表明一些雜合體確實(shí)在鐵代謝上有問(wèn)題。轉鐵蛋白是一種可以在血液中運輸鐵的蛋白質(zhì)，有研究表明，HFE雜合體體內的鐵蛋白與轉鐵蛋白水平貌似都輕微提高了，這表明他們體內鐵的含量升高了。

      此外，這些雜合體人群患心臟病、中風(fēng)等慢性疾病的概率也提高了。一項研究指出，對于同樣有吸煙習慣的雜合體和純合體，前者患心血管疾病的概率是后者的3.5倍。另一項研究提出，“雜合”這一特性本身可以提高患心臟病與中風(fēng)的風(fēng)險。第三項相關(guān)的研究則表明，雜合體患有心肌疾病的概率提高了近六倍，這很有可能導致心衰。

      攝入過(guò)量鐵與心血管疾病的關(guān)聯(lián)可能不止與HFE基因有關(guān)。2013年的一項元分析使用了55篇嚴格論證兩者者關(guān)系的研究，其中27篇支持體內鐵含量與心血管疾病的正相關(guān)性，20篇沒(méi)有發(fā)現顯著(zhù)相關(guān)性，8篇則聲稱(chēng)發(fā)現了負相關(guān)關(guān)系。

      這55篇論文中有一些值得注意的地方：一項在2000名芬蘭男性中進(jìn)行的研究表明，鐵蛋白水平每提高1%，心臟病的患病風(fēng)險提高4%。相比之下，只有吸煙這項風(fēng)險因素與心臟病的關(guān)聯(lián)更加緊密。

      有人可能會(huì )質(zhì)疑，鐵蛋白水平并不能完美地衡量體內鐵的含量，因為引發(fā)炎癥的物質(zhì)也可以影響它的含量。為此，一個(gè)加拿大的課題組直接研究了血液中鐵含量與心臟病發(fā)病概率的相關(guān)性，發(fā)現與正常人群相比，血鐵水平較高的男性患心臟病的概率提高了一倍，而在女性中這一數字更是4倍之多。

      糖尿病也難逃“鐵網(wǎng)”

      如果心血管疾病與鐵有關(guān)的話(huà)，那糖尿病也脫不了干系。上世紀80年代，科學(xué)家首次發(fā)現鐵與糖尿病相關(guān)，在病人接受常規輸血時(shí)（血液中含有大量鐵），他們患糖尿病的概率會(huì )顯著(zhù)提高。在血色病患者中，很難說(shuō)葡萄糖代謝紊亂是由鐵的積累還是基因缺陷導致，但這一發(fā)現說(shuō)明鐵間接導致了糖代謝紊亂。

      此外，鐵標志物水平也與糖尿病相關(guān)。1997年，芬蘭科學(xué)家首次采用數據挖掘的方法，在隨機選取的1000名斯堪的納維亞人中發(fā)現，鐵蛋白水平可以很好地預測糖代謝失調，是僅次于BMI（身體質(zhì)量指數）的風(fēng)險因素。1999年，研究人員發(fā)現鐵蛋白水平的升高將男性、女性患糖尿病的概率分別提高了4倍和近3倍，與肥胖和糖尿病的相關(guān)性相當。

      波士頓兒童醫院的Christina Ellervik在2011年發(fā)表論文，研究了轉鐵蛋白飽和度與糖尿病的關(guān)系。轉鐵蛋白負責在血液中運輸鐵，轉鐵蛋白飽和度則用于衡量與轉鐵蛋白結合的鐵的量。Ellervik發(fā)現，在一個(gè)由大約35000名丹麥人構成的樣本中，若轉鐵蛋白飽和度高于50%，患糖尿病的概率就會(huì )提高1~2倍，死亡率也隨之提升。

      但是這些研究也存在問(wèn)題。所有的研究都只停留在了“相關(guān)性”，而沒(méi)有解釋兩者是否有因果關(guān)系。為了研究因果性，就需要對這一過(guò)程進(jìn)行人為干預。對于鐵來(lái)說(shuō)，只需要降低試驗者體內鐵的含量就可以了。目前有一種很容易、很安全的方法來(lái)降低人體內鐵含量。這種方法就是獻血，在醫學(xué)上也稱(chēng)其為“放血”。

      放血療法會(huì )減少體內的紅細胞，骨髓在再造紅細胞時(shí)會(huì )消耗體內儲存的鐵。

      1998年，有研究利用放血來(lái)驗證鐵與糖尿病之間的關(guān)系，研究者發(fā)現無(wú)論是正常人還是糖尿病患者，放血都會(huì )使胰島素敏感性與葡萄糖代謝水平上升。2005年，研究者發(fā)現有獻血習慣的人體內鐵元素儲備量較低，且胰島素敏感性顯著(zhù)高于不獻血者。2012年，研究者對處于糖尿病前期的志愿者采取放血療法，使他們的鐵蛋白水平下降，志愿者的胰島素敏感性得到顯著(zhù)改善。

      這些證據受到了不少質(zhì)疑：相關(guān)性與因果性的界限仍不明朗，一些研究的樣本數量太小，而且獻血可能會(huì )造成除了鐵含量降低之外的影響。但是綜合這些研究來(lái)看，結論仍然是成立的：鐵在糖尿病復雜的病理生理學(xué)中發(fā)揮著(zhù)重要作用。

      隨著(zhù)越來(lái)越多公開(kāi)的數據揭示鐵與心血管疾病和糖尿病間的關(guān)系，研究者開(kāi)始將目光投向下一個(gè)目標——癌癥。

      體內鐵含量與癌癥相關(guān)

      早在上世紀50年代，就有試驗證實(shí)，向動(dòng)物體內注射大劑量鐵可以引發(fā)腫瘤。但直到80年代，科學(xué)家才開(kāi)始尋找人體內鐵與癌癥相關(guān)的證據。1985年，Ernest Graf與John Eton提出，各國結腸癌發(fā)病率的差異可以通過(guò)居民飲食中纖維含量的差異解釋?zhuān)w維則會(huì )影響鐵的吸收。

      在Graf與Eton的研究之后，闡述這一問(wèn)題的論文層出不窮，其中大多數都支持鐵與癌癥，尤其是與結直腸癌相關(guān)。一年后，Richard Stevens在2萬(wàn)名中國男性中發(fā)現，鐵蛋白升高時(shí)，癌癥患者的死亡風(fēng)險提升了兩倍。1994年，一個(gè)芬蘭課題組發(fā)現，在由4萬(wàn)名斯堪的納維亞人組成的樣本中，轉鐵蛋白飽和度提升時(shí)，結直腸癌的患病概率提高了兩倍，患肺癌的概率也增加了一半。2001年，一篇綜述總結了33篇研究鐵與結直腸癌關(guān)系的論文，發(fā)現其中四分之三都支持二者的相關(guān)性。

      其他的證據也支持鐵與癌癥的相關(guān)性。攜帶HFE基因突變的人更易患結腸癌與血癌。同時(shí)，在乳腺癌、血癌、結直腸癌等癌癥的患者中，HFE基因是雜合子的概率是健康人的兩倍以上。

      另一些干預性試驗也探索了鐵與癌癥的關(guān)系，這里我們介紹兩例。第一項研究由日本科學(xué)家在2007年發(fā)表，他們先前發(fā)現通過(guò)放血減少體內鐵含量，可以使丙型肝炎患者肝損傷標志物的水平恢復正常。丙型肝炎與肝硬化可能導致致命的肝細胞癌（HCC），據此他們猜想放血也可以降低這種癌癥的患病率。試驗結果引人矚目：5年后，接受放血治療的病人只有5.7%發(fā)展為肝癌，而對照組有17.5%。10年后，組間差異進(jìn)一步放大，治療組有8.6%的病人罹患肝癌，而在對照組中這一數字達到了39%。

      第二項研究是由達特茅斯學(xué)院的名譽(yù)教授Leo Zacharski在一年后主導開(kāi)展的，這項多中心隨機試驗起初旨在研究放血療法對血管疾病的療效，4年半后，研究者發(fā)現治療組病人的患癌概率比對照組低35%。此外，在所有患癌癥的病人中，原先處于治療組的，在隨訪(fǎng)期內死于癌癥的幾率也比對照組低60%。

      治療阿爾茨海默癥的新思路？

      大腦對營(yíng)養的需求量很大。盡管它只占我們體重的2%至3%，卻消耗了20%的氧氣。在大腦內進(jìn)行著(zhù)如此劇烈的需氧代謝活動(dòng)，因此相較其他器官，大腦產(chǎn)生的自由基明顯更多。雪上加霜的是，大腦中抗氧化的物質(zhì)比身體其他組織都要少，這使得它更易受到氧化壓力的影響。正常細胞代謝與可能對組織造成傷害的活性氧之間需達到平衡，在大腦中，對此的調控要比其他部位的更精細，這讓我們很容易聯(lián)想到鐵對氧氣的敏感性。

      早在1920年，人們就發(fā)現，阿爾茨海默病、帕金森癥等神經(jīng)退行性疾病與大腦中鐵元素的沉積有關(guān)。1924年，巴黎的神經(jīng)科學(xué)家Jean Lhermitte發(fā)現在晚期帕金森癥患者中，大腦特定區域堆積了過(guò)多的鐵。1953年，一位名為L(cháng)ouis Goodman的醫生發(fā)現，阿爾茨海默病患者腦中鐵元素堆積的區域與淀粉樣斑塊高度重合。然而，這項工作在今后幾十年間都沒(méi)有得到重視，直到1992年一篇文獻確認了他的發(fā)現，才激起了人們的興趣。兩年后，磁共振成像（MRI）的發(fā)明使得人們能在活體內探測鐵與疾病的關(guān)系，它證實(shí)了早期對阿爾茨海默病患者進(jìn)行尸檢時(shí)的發(fā)現：他們腦組織中鐵的含量高得驚人。

      在上世紀90年代中期，確鑿的證據表明阿爾茨海默病與帕金森癥患者腦中鐵的代謝調控出現異常，但是彼時(shí)沒(méi)有人知道這是致病的原因還是疾病本身導致的。隨著(zhù)越來(lái)越多的MRI結果公布，答案才慢慢浮出水面。

      最令人激動(dòng)的一項發(fā)現是在1999年，β-淀粉樣蛋白的前體被證實(shí)直接受到細胞內鐵含量的調控。細胞內的鐵越多，產(chǎn)生的淀粉樣蛋白就越多。這使得人們提出一個(gè)有趣的猜想：淀粉樣蛋白斑塊實(shí)際上也許是適應的結果，而并非引起病變的原因。幾乎所有直接靶向淀粉樣蛋白的療法都失敗了，這也為它提供了間接的證據。

      所有的發(fā)現都表明，大腦中異常的鐵代謝可能是導致阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的原因。如果的確如此，那么攜帶突變的鐵代謝相關(guān)基因的人更易患神經(jīng)退行性疾病。后續研究也證實(shí)了這一猜想。

      在本世紀早期，研究發(fā)現與正常人相比，有家族病史的阿爾茨海默病患者只攜帶一個(gè)正常HFE基因的幾率更高。另一項研究發(fā)現這種基因型的人往往更早發(fā)病。

      在干預性臨床試驗中結果如何呢？對于神經(jīng)退行性疾病，的確有一項這樣的臨床試驗：1991年，加拿大科學(xué)家發(fā)表了一項為期兩年，包含48名阿爾茨海默病患者的隨機臨床試驗。患者被隨機分為3組，分別使用鐵螯合劑、安慰劑治療以及不接受治療。螯合劑可以與鐵等金屬結合，使它們從體內組織、器官中分離，最終被排出人體。試驗的結果令人印象深刻：兩年后，使用螯合劑進(jìn)行治療的病人中，出現認知衰退的概率僅為其他組的一半。

      這項研究發(fā)表于世界上最著(zhù)名的醫學(xué)期刊《柳葉刀》上，，但在此后的20多年間，沒(méi)有任何一項研究鐵與阿爾茨海默病關(guān)系的干預性試驗發(fā)表。

      不夠“性感”

      既然有這么多研究結果都指出了鐵與一系列慢性疾病的關(guān)系，為什么沒(méi)有更多的工作來(lái)闡明過(guò)量的鐵在人體中的風(fēng)險呢？

      “這真叫人難以置信，有這么多看起來(lái)很有治療前景的文獻報道，但是沒(méi)有人真正在進(jìn)行臨床試驗。沒(méi)有人！”達特茅斯學(xué)院的Zacharski抱怨道，“如果有人可以設計嚴謹、有前瞻性的試驗來(lái)驗證關(guān)于鐵的猜測，我們對于鐵與疾病間關(guān)系的理解就會(huì )更為深入。想象一下吧，鐵在其中發(fā)揮的巨大作用會(huì )被證實(shí)！”

      關(guān)于為什么沒(méi)有人進(jìn)行臨床試驗，Zacharski的觀(guān)點(diǎn)很新穎，而且與領(lǐng)域中其他專(zhuān)家不謀而合。“性感。”他在很多次對話(huà)中提起這個(gè)詞。目前分子生物學(xué)與藥學(xué)十分火熱而且有暴利可圖，但是關(guān)于鐵的研究顯然不是這樣。一位曾與我交談過(guò)的研究者說(shuō)，“鐵這個(gè)話(huà)題不夠‘性感’，它太過(guò)時(shí)、守舊了。” Zacharski同意這一觀(guān)點(diǎn)，他指出，現在很多臨床試驗的經(jīng)費都來(lái)自制藥公司，他們渴望開(kāi)發(fā)出下一款可以賣(mài)出數十億美元的藥物。像NIH這樣的政府機構可以填補被制藥公司忽略的那些空白領(lǐng)域，但拿到政府經(jīng)費的科學(xué)家也深陷追求新潮的牢籠。正如一位大學(xué)里的資深教授所說(shuō)：“NIH也要追求時(shí)尚。”

       Zacharski確信，鐵含量超標是席卷西方世界的很多慢性代謝疾病的幕后推手。他認為鐵含量的微量提升就會(huì )導致自由基的生成，并進(jìn)一步引發(fā)慢性炎癥。而心臟病、糖尿病、癌癥、阿爾茨海默病等疾病都與慢性炎癥相關(guān)。

      他說(shuō)：“如果這都不值得用隨機臨床試驗來(lái)驗證，我不知道還有什么科學(xué)問(wèn)題值得去做了。”

      不過(guò)就算我們離隨機試驗真正開(kāi)展還有一段距離，選擇去獻血總是不會(huì )錯的。