12月26日，《細胞報告》期刊在線發(fā)表了題為《人源GluN1/GluN2A NMDA受體質(zhì)子敏感性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》的研究性論文，該研究由中國科學院神經(jīng)科學研究所、腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心竺淑佳研究組，浙江大學冷凍電鏡中心張興研究組及中國科學院上海藥物研究所羅成研究組合作完成。該研究首次解析了人源NMDA (N-methyl-D-aspartic acid，即N-甲基-D-天冬氨酸)受體GluN1/GluN2A亞型近原子分辨率的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，并探究了其質(zhì)子敏感性的分子機制和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
作為興奮性離子型谷氨酸受體家族的核心成員之一，NMDA受體在神經(jīng)發(fā)育及形成、學習與記憶的可塑性中發(fā)揮著重要的作用。NMDA受體功能障礙與諸多神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，如腦缺血、抑郁癥、中風、**分裂癥、帕金森病及阿爾茲海默癥等。因此，NMDA受體一直是神經(jīng)藥理學領(lǐng)域的研究熱點及藥物靶點。在拓撲學結(jié)構(gòu)上，NMDA受體形成異源四聚體離子通道蛋白。兩個GluN1是必須亞基，另外兩個GluN2（2A-2D）亞基的組成決定離子通道的生物物理學特性。GluN2A與GluN2B主要表達在與學習/記憶密切相關(guān)的皮層及海馬區(qū)域。GluN2B在動物出生前腦內(nèi)占主導性表達，出生后逐漸減少，并分布于突觸外區(qū)域；GluN2A表達隨年齡逐漸增多，主要分布于突觸后膜上。之前的研究主要集中在GluN1/GluN2B亞型的三維結(jié)構(gòu)及構(gòu)象變化上，而在成年突觸后膜上占主導表達地位的GluN1/GluN2A亞型知之甚少。
在興奮性突觸信號的傳遞過程中，突觸前膜在釋放谷氨酸的同時也會釋放氫離子，這些氫離子對NMDA受體的通道活性起抑制作用。但到目前為止，氫離子抑制NMDA受體活性的作用機制尚不明確。竺淑佳組的研究實習員張金寶通過多個突變體的篩選，純化并得到了穩(wěn)定表達的人源GluN1/GluN2A NMDA受體，并與浙江大學電鏡平臺工程師常勝海一起通過單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了不同pH條件下人源GluN1/GluN2A亞型NMDA受體的三維構(gòu)象。通過比較高/低pH條件下的構(gòu)象差異，研究人員不僅證明了質(zhì)子傳感器主要存在GluN2A亞基的N-末端結(jié)構(gòu)域（N-terminal domain， GluN2A-NTD），還解析了質(zhì)子傳感器對離子通道的變構(gòu)調(diào)節(jié)機制。在高pH條件下，GluN2A亞基的N-末端結(jié)構(gòu)域保持開放且扭轉(zhuǎn)的構(gòu)象；在質(zhì)子化過程中，N-末端結(jié)構(gòu)域向關(guān)閉及去扭轉(zhuǎn)構(gòu)象轉(zhuǎn)變。同時，研究人員發(fā)現(xiàn)N-末端結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化通過變構(gòu)作用影響激動劑結(jié)合域的構(gòu)象重組，進而引起門控通道的關(guān)閉。同時，上海藥物所博士研究生徐盼通過分子動力學模擬對以上結(jié)果進行了驗證。此項工作豐富了NMDA受體的結(jié)構(gòu)生物學和神經(jīng)藥理學研究，為藥物設(shè)計、篩選及新藥研發(fā)提供重要的理論依據(jù)。
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