細胞生物學(xué)期刊The Journal of Cell Biology 于12月20日以Article形式在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所楊崇林實(shí)驗室和郭偉翔實(shí)驗室合作的研究論文“The lysine catabolite saccharopine impairs development by disrupting mitochondrial homeostasis”（DOI：10.1083/jcb.201807204）。該研究發(fā)現賴(lài)氨酸代謝產(chǎn)物酵母氨酸累積破壞線(xiàn)粒體穩態(tài)并影響發(fā)育，從而闡明了人類(lèi)II型高賴(lài)氨酸血癥發(fā)病機理。
線(xiàn)粒體是細胞內氨基酸降解的重要場(chǎng)所，然而人們對氨基酸代謝異常對線(xiàn)粒體的影響卻所知甚少。該團隊的研究表明，線(xiàn)粒體中酵母氨酸的正確降解對于線(xiàn)粒體穩態(tài)和動(dòng)物正常發(fā)育是必要的。科研人員以秀麗線(xiàn)蟲(chóng)為模式，篩選到兩個(gè)影響線(xiàn)粒體動(dòng)態(tài)的突變體，yq170和yq211。突變體表皮細胞內的線(xiàn)粒體異常增大。
進(jìn)一步研究發(fā)現，兩個(gè)突變體影響的是同一個(gè)基因，該基因編碼的蛋白質(zhì)與人類(lèi)α-氨基半醛合酶(α-aminoadipic semialdehyde synthase， AASS)同源，所以研究組將該基因命名為aass-1。AASS是賴(lài)氨酸代謝通路中的雙功能酶，N端是賴(lài)氨酸-酮戊二酸還原酶 (LKR )結構域，C端是酵母氨酸脫氫酶 (SDH )結構域。yq170和yq211兩個(gè)突變體中aass-1基因發(fā)生了功能缺失突變，而且突變位點(diǎn)都在C端的酵母氨酸脫氫酶(SDH)結構域。 在aass-1突變體中，線(xiàn)粒體中的賴(lài)氨酸代謝產(chǎn)物酵母氨酸產(chǎn)生累積，從而破壞了線(xiàn)粒體的動(dòng)態(tài)和功能，最終導致線(xiàn)蟲(chóng)生長(cháng)受阻。在小鼠模型中，線(xiàn)粒體內酵母氨酸氧化缺陷會(huì )造成肝 臟內線(xiàn)粒體的損傷，導致小鼠生長(cháng)遲緩和過(guò)早死亡。
此外，該研究還發(fā)現，抑制線(xiàn)粒體內酵母氨酸的前體——賴(lài)氨酸和α-酮戊二酸的產(chǎn)生，可以阻止SDH突變導致的酵母氨酸的累積和線(xiàn)粒體損傷。該研究證明了賴(lài)氨酸的正常代謝對于線(xiàn)粒體穩態(tài)的維持以及動(dòng)物的發(fā)育是必須的。人類(lèi)II型高賴(lài)氨酸血癥(酵母氨酸血癥)是一種嚴重影響人類(lèi)發(fā)育的氨基酸代謝缺陷癥，該研究揭示了酵母氨酸血癥的發(fā)病機理，并為其治療提供了重要依據。
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