2018年FDA批準了史無(wú)前例的59個(gè)新分子藥物，但主要生物技術(shù)指數如IBB、XBI均下滑10%左右。技術(shù)創(chuàng )新和市場(chǎng)回報二者的博弈會(huì )帶來(lái)一個(gè)怎樣的2019年呢？
1. 宏觀(guān)環(huán)境
技術(shù)上，現在早期靶點(diǎn)發(fā)現、確證水平、和通量都有較大提高，尤其是CRISPR篩選的普及令新型靶點(diǎn)發(fā)現迅速規模化，這至少暫時(shí)會(huì )提供足夠的新項目。監管方面新的FDA非常努力，對于高度未滿(mǎn)足醫療需求在程度上接受早期證據作為上市依據。支付部門(mén)對缺少標準療法的專(zhuān)科疾病更為寬容，加速市場(chǎng)碎片化。市場(chǎng)對me-too藥物容忍進(jìn)一步下降，PD-1可能成為最后一個(gè)有6個(gè)新藥上市的機理。這些因素都將令2019年新藥產(chǎn)出保持在較高水平，但達到2018年的59個(gè)困難重重。
2. 愛(ài)恨交織的IO
2018年是IO回顧理性的一年，多個(gè)新機理IO藥物進(jìn)入臨床、早期數據強差人意。細胞療法還是在CD19、BCMA這兩畝六分地做各種花樣動(dòng)作，實(shí)體瘤應答率很低。2019年業(yè)界會(huì )更加理性審查IO作為一個(gè)主要方向是否治療窗口確實(shí)優(yōu)于靶向療法。PD-1越來(lái)越像一個(gè)極端個(gè)例，IO與靶向療法的聯(lián)姻雙特異抗體可能是一個(gè)理想的甜蜜點(diǎn)。如果實(shí)體瘤雙特異抗體也**太大，那么資本會(huì )從IO向其它方向轉移。腫瘤微環(huán)境免疫以外的機理會(huì )逐漸進(jìn)入大家視線(xiàn)，表觀(guān)遺傳機理可能會(huì )受到更多關(guān)注。過(guò)去幾年上市的幾大類(lèi)抗癌新藥如PD-1、PARP、CDK4/6藥物耐藥人群和耐藥機理逐漸明晰，開(kāi)發(fā)后續藥物因為評價(jià)系統更為完善是抗癌領(lǐng)域的低懸果實(shí)。
3. 重磅藥物模式從未離去
明年百鍵粉狀蛋白抗體aducanumab的ENGAGE 和EMERGE試驗將公布數據，除非出現奇跡這將是2019失敗臨床，粉狀蛋白假說(shuō)將基本壽終正寢。但AD作為主要未滿(mǎn)足醫療需求會(huì )繼續吸引冒險者，未來(lái)幾年Tau將成為AD領(lǐng)域最熱門(mén)的靶點(diǎn)。SAGE的產(chǎn)后抑郁藥物brexanolone將在三月前批準，重癥抑郁藥物Sage-217三期也成功可能較大。處方藥濫用危機依然深重，FDA會(huì )繼續強力鼓勵非阿 片止痛藥的研發(fā)。加上其它中樞疾病的沉重負擔，制藥業(yè)可能會(huì )緩慢增加CNS藥物投資力度。NASH藥物Intercept FXR激動(dòng)劑Ocaliva的REGENERATE試驗有較大可能成功。Ocaliva的上市將為NASH打一針強心劑、很多代謝靶點(diǎn)會(huì )重獲新生作為NASH藥物開(kāi)發(fā)，NASH或許成為新的糖尿病。重磅模式的死亡可能被過(guò)度夸大了。
4. 核酸藥物面對現實(shí)
基因療法、RNAi、ASO藥物會(huì )有更多陽(yáng)性數據，最受關(guān)注的MDCO的 PCSK9藥物ALN-PCSsc將會(huì )達到試驗終點(diǎn)。但mRNA今年會(huì )預到路障，或許是遞送系統**、或許翻譯效率過(guò)低。體內基因編輯療法ZFN、CRISPR會(huì )有一些早期數據，因為技術(shù)的顛覆性也不可避免會(huì )預到各種麻煩，去年第一個(gè)ZFN編輯療法數據不盡人意。miRNA隨著(zhù)Mir34則需要一段時(shí)間重整旗鼓。這些技術(shù)雖然難度極高、但生物不確定很低，與AD等藥物比總的來(lái)說(shuō)還是風(fēng)險較低的選擇。但因為人群較小、價(jià)格受到支付能力飽和的限制市場(chǎng)回報未必都令投資者滿(mǎn)意，至少早期是這樣。這些藥物也受到小分子藥物的威脅，如SMA、ATTR、鐮刀貧血癥這些核酸藥物的主攻適應癥都有小分子藥物在臨床研究。如果傳統藥物顯示類(lèi)似療效核酸藥物則立刻處于競爭劣勢。2019年核酸藥物會(huì )繼續受到支持、但價(jià)格和小分子雙重威脅可能會(huì )令熱度有所下降。
5. 小分子藥物走出舒適區
小分子領(lǐng)域PROTAC藥物 ARV-110、ARV-471今年將開(kāi)始一期臨床，這個(gè)細胞內版本的雙特異抗體類(lèi)似技術(shù)是否足夠安全有效即將產(chǎn)生一些早期臨床數據。小分子調控RNA功能和化學(xué)修飾也是現在一個(gè)熱門(mén)方向，但今年不會(huì )有進(jìn)入臨床的項目。傳統小分子藥物中福泰的CF三藥組合、幾個(gè)準備挑戰現在自身免疫重磅藥物的JAK家族抑制劑最受關(guān)注。
6. 并購動(dòng)力十足
2018年生物技術(shù)股遭受?chē)乐卮驌簦蓛r(jià)普遍下跌令收購成為補充產(chǎn)品線(xiàn)的有效途徑。新靶點(diǎn)發(fā)現技術(shù)的普及和支付部門(mén)對價(jià)值的要求令早期項目高度多元化，加上市場(chǎng)對新機理藥物的青睞也為收購者提供了動(dòng)力和選擇。剛剛中了彩票的Amarin、幾個(gè)開(kāi)發(fā)基因療法和RNA藥物的中型企業(yè)如BMRN將成為熱門(mén)收購對象。晚期產(chǎn)品線(xiàn)乏力的大藥廠(chǎng)合并也不是沒(méi)有可能，施貴寶、安進(jìn)都有可能參與，輝瑞也多年沒(méi)消費了。
7. 小結
2019生物制藥既不會(huì )象新藥上市創(chuàng )紀錄顯示的那么樂(lè )觀(guān)，也不會(huì )象投資回報率持續下跌顯示的那么悲觀(guān)。最重要趨勢是早期技術(shù)、項目的多元化增加意外發(fā)現顛覆性療法的機會(huì )，支付部門(mén)對價(jià)值的嚴格要求會(huì )驅逐濫竽充數的南郭先生和不求有功、但求無(wú)過(guò)的雞肋藥物。人口在老齡化，技術(shù)在高速進(jìn)步，制藥仍然是個(gè)朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)。
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