10#Herceptin 赫賽汀

       赫賽汀是一種靶向于人表皮生長(cháng)因子受體（HER2）的人源化單克隆抗體。HER受體通過(guò)感受外界的信號刺激促進(jìn)細胞的增殖，在相當一部分的癌細胞中HER2過(guò)表達導致細胞生長(cháng)失控。赫賽汀早在1998年就被FDA批準上市，是最早的靶向治療藥物之一，目前已經(jīng)是治療HER2陽(yáng)性彌散性乳腺癌的黃金標準，近期又被批準用于治療HER2受體為陽(yáng)性的轉移性胃癌上。

       此藥的專(zhuān)利已經(jīng)在2015年到期，目前已經(jīng)有四個(gè)生物類(lèi)似藥物上市：分別是輝瑞的Trazimera，Celltrion公司的Herzuma，Bioepis公司的Ontruzant、Mylan和Biocon的Ogivri，但是從近幾個(gè)季度的銷(xiāo)售額來(lái)看，赫賽汀似乎沒(méi)有受到太大的影響，2018年Q3銷(xiāo)售額達到16.35億美元，較去年同期有所增長(cháng)。這可能是兩方面的因素，一方面赫賽汀早已暢銷(xiāo)全球，這幾種仿制藥只是在局部地區獲批上市，赫賽汀還占據著(zhù)絕對的優(yōu)勢；另一方面生物類(lèi)似藥物和化學(xué)仿制藥物還是有區別的，由于生物藥結構更為復雜，類(lèi)似藥往往達不到原研藥的藥效，盡管如此，赫賽汀的市場(chǎng)受類(lèi)似藥慢慢蠶食已經(jīng)是不可阻擋的趨勢，明年或許是它最后一次排在TOP10榜單中，預測2019年銷(xiāo)售額65.99億美元。

       9#Avastin 安維汀

       安維汀（貝伐珠單抗）是羅氏的另一款超級抗腫瘤藥物，它是一種靶向于血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，通過(guò)抑制VEGF來(lái)抑制腫瘤組織中血管生成，有效抑制腫瘤在體內的生長(cháng)以及擴散。由于血管生成異常現象在幾乎所有的實(shí)體瘤中都存在，因此安維汀潛在的適應癥非常廣泛。

       2004年上市,最初被批準治療結直腸癌，上市10幾年來(lái)，羅氏一直沒(méi)有停止對它的研發(fā)，積極拓展其適應癥范圍，截止目前它被批治療的適應癥已經(jīng)包括肺癌、乳腺癌、結腸癌、直腸癌，卵巢癌、宮頸癌、膠質(zhì)母細胞瘤、腎癌等；它目前是羅氏的抗腫瘤藥物三巨頭中面臨生物類(lèi)似藥物競爭最小的，而相對于赫賽汀和美羅華，安維汀面對的生物仿制藥競爭相對較小，2017年9月，FDA批準了安進(jìn)的一款類(lèi)似藥上市，但目前來(lái)看對其銷(xiāo)售額的影響較小，它的銷(xiāo)售額很可能還沒(méi)有達到峰值，預測2019年銷(xiāo)售額68.11億美元。

       8#Imbruvica 億珂

       億珂是首個(gè)上市的BTK抑制劑，能不可逆地抑制BTK 的活性從而起到抑制腫瘤細胞生長(cháng)延緩癌癥惡化的作用。目前獲FDA批準的適應癥有套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病，邊緣區淋巴瘤等9種適應癥。該藥已于2017年8月獲中國CFDA批準上市，單藥用于既往至少接受過(guò)一種治療的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者以及既往至少接受過(guò)一種治療的套細胞淋巴瘤患者的治療。

       億珂目前還擁有130多個(gè)臨床項目研究其作為單藥以及聯(lián)合用藥治療多種血癌、實(shí)體瘤的治療潛力，其適應癥范圍將會(huì )不斷擴大，銷(xiāo)售額也將水漲船高。2018年前三季度銷(xiāo)售額高達44.69億美元，已經(jīng)超過(guò)2017年全年的銷(xiāo)售額，其增長(cháng)速度可以與最火的PD-1藥物Keytruda媲美，預測2019年銷(xiāo)售額73.2億美元。

       7#Enbrel 恩利

       Enbrel通用名為依那西普（etanercept）是一種靶向于TNFα的重組DNA融合蛋白藥物，此藥分別在1998年和2002年在美國和歐洲上市，其適應癥包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節炎、強直性脊柱炎及幼年特發(fā)性關(guān)節炎等。Enbrel的銷(xiāo)售權由Amgen、Pfizer和Takeda共同享有。其中Amgen負責美國市場(chǎng)；Takeda負責日本市場(chǎng)；Pfizer則負責除美國和日本之外其它地區的市場(chǎng)。

       Enbrel在歐洲的專(zhuān)利在2015年到期，現在已經(jīng)有仿制藥上市，即Samsung Bioepis的Benepali；在美國市場(chǎng)，山德士開(kāi)發(fā)的Erelzi 已于2016年獲批，但是由于安進(jìn)方面進(jìn)行了專(zhuān)利侵權訴訟，因此Erelzi并沒(méi)有進(jìn)入市場(chǎng)。恩利的銷(xiāo)售額主要來(lái)自美國市場(chǎng)，因此未來(lái)其銷(xiāo)售額不會(huì )有很大的下滑，預計2019年銷(xiāo)售額達73.32億美元。

       6#Eylea 艾力雅

       Eylea通用名為阿柏西普，屬于VEGF抑制劑。Eylea與VEGF家族各成員（包括VEGF-A）及胎盤(pán)生長(cháng)因子具有極高的親和力，從而抑制這些因子與同源VEGF受體的結合，因此Eylea可抑制異常的血管生成及滲漏。它理論上具有抗腫瘤的作用（參見(jiàn)阿瓦斯汀），事實(shí)上，再生元也進(jìn)行過(guò)此藥用于肺癌、結直腸癌、前列腺癌等多種癌癥的臨床研究，然而并沒(méi)有獲得很好的效果。

       正所謂東方不亮西方亮，由于它能抑制血管生成及滲漏的作用，臨床上發(fā)現它在用于治療多種眼科疾病上有非常顯著(zhù)的功效。目前，Eylea被FDA批準的適應癥包括濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病視網(wǎng)膜病變等。在中國市場(chǎng)，Eylea于今年2月獲批，用于治療成人糖尿病性黃斑水腫。Eylea最初是由再生元開(kāi)發(fā)的，它負責美國的銷(xiāo)售，而美國外的銷(xiāo)售權轉讓給拜耳，并收取50%的銷(xiāo)售提成。Eylea在2011年上市后銷(xiāo)售額一路攀升，2018年前三季度已經(jīng)超過(guò)49億美元，預測2019年將達到78.56億美元。

       5#Opdivo 歐狄沃

       Opdivo于2014年在日本上市，成為全球首個(gè)被批準上市的PD-1單克隆抗體。PD1抑制劑可以重新激活病人被抑制的免疫能力，激發(fā)病人自身的免疫系統發(fā)揮抗腫瘤的作用，與之前直接殺傷腫瘤細胞的治療手段完全不同。BMS一直沒(méi)有停止對Opdivo的開(kāi)發(fā)，從2014年以來(lái)它被批準的上市的適應癥已經(jīng)多達9個(gè)，幾乎包括所有常見(jiàn)的癌癥，如經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、結直腸癌、黑色素瘤，肺癌等。在剛上市的3年里Opdvio在PD-1抑制劑市場(chǎng)上遙遙領(lǐng)先，但是從2016年下半年開(kāi)始Opdivo在治療肺癌的臨床研究中接連遭遇失敗：2016年8月Opdivo一線(xiàn)單藥治療晚期NSCLC（PD-L1 表達水平≥5%）CheckMate-026 III期研究失敗；2018年10月Opdivo作為單藥療法二線(xiàn)治療小細胞肺癌的III期臨床試驗未能達到主要終點(diǎn)；11月BMS宣布Opdivo+Yervoy作為小細胞肺癌維持療法的III期臨床試驗也未能達到主要終點(diǎn)……

       要知道肺癌是最常見(jiàn)的癌癥，擁有最廣闊的市場(chǎng)。Opdivo的接連失敗大大影響了其銷(xiāo)售表現，2018年Q2的銷(xiāo)售額已經(jīng)被Keytruda反超，業(yè)內普遍認為差距將越來(lái)越大。雖然在與Keytruda的競爭中處于下風(fēng)，Opdivo的銷(xiāo)售體量依然是非常驚人的，2018年前三季度達到49.31億美元，預測2019年將達到79.58億美元。

       4#Keytruda 可瑞達

       Keytruda是首個(gè)被FDA批準上市的PD-1單抗，它和Opdivo在PD-1抑制劑的市場(chǎng)上的競爭也頗有看點(diǎn)和富有戲劇性，它們同時(shí)在2014年末上市，2018年中期又被引入中國市場(chǎng)。Opdivo 曾經(jīng)遙遙領(lǐng)先，前文指出它最近幾年有多個(gè)關(guān)鍵臨床項目失敗，與之對比的是Keyturda最近幾年在臨床審批上一路綠燈，截止2018年11月，它獲批的適應癥已經(jīng)多達14種，是適應癥范圍最廣的腫瘤免疫治療藥物，最近被批準的兩種適應癥分別是：先前已接受靶向藥物sorafenib（索拉非尼）治療的肝細胞癌（HCC），以及聯(lián)合化療用于轉移性鱗狀非小細胞肺癌（squamous NSCLC）患者的一線(xiàn)治療，這兩個(gè)審批非常關(guān)鍵，因為肺癌和肝癌分別是全球發(fā)病率前兩位的癌癥，市場(chǎng)容量巨大。

       此外，2017年5月，FDA加速批準了keytruda用于不可切除或者轉移的微衛星高度不穩定（MSI-H)或錯配修復缺陷（dMMR）的實(shí)體腫瘤患者，注意這次批準并不局限某一種腫瘤，這是FDA首次給予這種批準，即所謂的“tissue/site-agnostic approval”(不限組織位點(diǎn)批準），即不論是哪個(gè)部位的腫瘤只要具有以上特定腫瘤標記物就可適用。這無(wú)疑具有里程碑意義，銷(xiāo)售額一路攀升也是水到渠成的事了，2018年前三季度銷(xiāo)售額超過(guò)50億美元，預測2019年銷(xiāo)售額100.07億美元。

       3#Eliquis 艾樂(lè )妥

       艾樂(lè )妥通用名Apixaban（阿哌沙班),是輝瑞和BMS共同開(kāi)發(fā)的一種口服小分子抗血凝劑，它可以直接抑制因子X(jué)a，2012年上市，目前已經(jīng)被批準用于預防成人全髖或全膝關(guān)節置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥，預防非瓣膜性房顫患者卒中和體循環(huán)栓塞，治療深靜脈血栓栓塞癥和肺栓塞，以及預防深靜脈血栓和肺栓塞的復發(fā)。

       由于此藥在術(shù)后治療以及心血管疾病中的廣泛應用，其銷(xiāo)售額不斷攀升，2017年以來(lái)每個(gè)季度的增長(cháng)率接近10個(gè)百分點(diǎn)，2017年已經(jīng)超過(guò)Xarelto成為最暢銷(xiāo)的抗血凝劑。有研究顯示Eliquis的長(cháng)期安全性?xún)?yōu)于競爭對手，同時(shí)就降低出血風(fēng)險來(lái)說(shuō)，Eliquis可能存在潛在的收益，推動(dòng)其銷(xiāo)售額增長(cháng)。通過(guò)查閱BMS和輝瑞2018年的季報統計，2018年前三季度Eliquis的銷(xiāo)售總額已經(jīng)達到72.6億美元，預測2019年銷(xiāo)售額101.84億美元。

       2#Revlimid 瑞復美

       來(lái)那度胺的開(kāi)發(fā)可以說(shuō)是一個(gè)偶然，它的前體是上世紀50年代曾引發(fā)1萬(wàn)多例畸形兒的沙立度胺(反應停)，但是上世紀末人們發(fā)現其具有很強的抗炎和抗血管生成作用，經(jīng)過(guò)改造成為來(lái)那度胺，此藥通過(guò)多種機制發(fā)揮抗腫瘤作用,包括但不限于抗血管生成、免疫調節、誘發(fā)癌細胞凋亡等。

       Revlimid 2006年首次被FDA批準聯(lián)合地塞米松用于多發(fā)性骨髓瘤的二線(xiàn)治療，目前除了已經(jīng)廣泛應用于多發(fā)性骨髓瘤治療外，它的適應癥范圍不斷擴大：包括骨髓增生異常綜合癥，復發(fā)或者難治的套細胞淋巴瘤，至少接受過(guò)兩次治療的套細胞淋巴瘤，彌散性大B細胞淋巴瘤，造血干細胞移植后多發(fā)性骨髓瘤患者的維持治療等。其潛在的適應癥還包括惰性淋巴瘤以及其他多種實(shí)體瘤。2016年，Revlimid超越美羅華成為全球最暢銷(xiāo)的抗腫瘤藥物，在單抗、融合蛋白等生物藥蓬勃發(fā)展的今天Revlimid 作為一種傳統的小分子藥物還能保持快速增長(cháng)的勢頭，不得不令人稱(chēng)道。此藥最近幾年都不會(huì )遇到專(zhuān)利問(wèn)題，因此遠沒(méi)有達到銷(xiāo)售峰值，2018年前三季度銷(xiāo)售額達到71.36億美元，預測2019年銷(xiāo)售額110.87億美元。

       1#Humira修美樂(lè )

       自2012年起，修美樂(lè )就成為全球最暢銷(xiāo)藥物，它的通用名為阿達木單抗，靶向于TNFα阻止其與TNF受體的結合從而抑制了TNFα引發(fā)的炎癥反應。Humira之所以有這么高的銷(xiāo)售額有多方面的因素:首先，作為全球首個(gè)全人源TNFa抗體，它的藥效作用過(guò)硬；其次，TNFa抗體理論上可以廣泛的應用于各種免疫失調疾病，而艾伯維就努力的使這種理論變?yōu)槭聦?shí)，它一直以來(lái)都沒(méi)有停止對修美樂(lè )的研究，不斷擴展其適應癥范圍，據不完全統計其在全球的適應癥已經(jīng)接近20個(gè)；再次，在專(zhuān)利方面艾伯維是做足了工作，對于創(chuàng )新藥而言，專(zhuān)利就是高額銷(xiāo)售的保證，為了避免專(zhuān)利到期而銷(xiāo)售額斷崖式下滑的現象，艾伯維對Humira在全球的專(zhuān)利進(jìn)行了全方位的申請，包括化合物、制劑、制備工藝、適應癥、使用方法等多個(gè)方面，形成了一道道專(zhuān)利屏障。

       在這種情況下，即使Humira的專(zhuān)利在歐洲已經(jīng)過(guò)期，而且已經(jīng)有多個(gè)生物類(lèi)似藥物上市，未來(lái)幾年其銷(xiāo)售額也不會(huì )有大的的下滑。在專(zhuān)利訴訟上，艾伯維使用了“放小保大”的策略，Humira的在美國的銷(xiāo)售額占7成左右，而在歐洲地區僅占30%，對于已經(jīng)被批準的生物類(lèi)似藥物，艾伯維與該公司達成協(xié)議允許在歐洲地區上市，而在美國市場(chǎng)至少要到2023年以后才允許上市，目前已經(jīng)有包括輝瑞、安進(jìn)等7家公司與艾伯維達成類(lèi)似的協(xié)議，因此Humira還將蟬聯(lián)全球最暢銷(xiāo)藥物，預測2019年銷(xiāo)售額208.83億美元。