12月19日，《Nature Communications》雜志發(fā)表了一項“令人驚訝”的研究。
桑格研究所和諾丁漢大學(xué)的研究人員共同發(fā)現，針對一種重要癌癥基因SRPK1的化合物SPHINX31可以在不傷害正常細胞的前提下，殺死白血病細胞。而且據研究人員表示，SPHINX31是一種眼藥水中的活性成分。
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發(fā)現針對AML的新靶點(diǎn)
急性髓性白血病（AML）是一種影響所有年齡段人群的血液癌癥，通常需要經(jīng)歷數月的強化療并長(cháng)期住院。急性髓系白血病發(fā)病時(shí)，白血病細胞快速大量增殖，體內白血病細胞總數可達100億個(gè)，浸潤骨髓及其他組織，導致正常造血細胞顯著(zhù)減少，進(jìn)而導致危及生命的感染和出血。
三十多年來(lái)，AML主流治療方法一直沒(méi)有太大變化，主要還是依賴(lài)于化療，大多數患者無(wú)法治愈，尤其是由MLL基因重排引起的AML亞型預后特別差。
在之前的一項研究中，Vassiliou教授研究團隊開(kāi)發(fā)了一種基于CRISPR基因編輯技術(shù)，并利用這種技術(shù)鑒定出了400多種基因，可作為不同亞型AML的治療靶點(diǎn)。之后，科學(xué)家發(fā)現其中一個(gè)基因SRPK1竟然對MLL重排的AML的生長(cháng)至關(guān)重要。
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活性成分來(lái)源于眼藥水
而諾丁漢大學(xué)專(zhuān)注于視網(wǎng)膜疾病的David Bates教授無(wú)意中得知了這一重大發(fā)現，聯(lián)想到自己正在研究一種眼藥水中的活性成分SPHINX31正好對SRPK1基因有抑制作用。SPHINX31是一種眼藥水的活性成分，這種眼藥水可用于治療視網(wǎng)膜新生血管疾病——視網(wǎng)膜表面的新生血管會(huì )自發(fā)出血并導致視力下降。
于是眼病專(zhuān)家和白血病專(zhuān)家開(kāi)始了合作，碰撞出了一款新的白血病治療方法。
回憶起這次合作，David Bates表示：“當Vassiliou博士告訴我SRPK1對于A(yíng)ML患者的生存至關(guān)重要，我立刻想到要和他進(jìn)行合作，驗證來(lái)源于眼藥水的這種抑制劑是否真的可以阻止白血病細胞的生長(cháng)。
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療效顯著(zhù)
在最新的研究中，研究人員證明了對SRPK1基因的抑制可導致MLL重排的AML細胞周期停滯，白血病細胞分化，從而使得MLL-重排AML小鼠存活期延長(cháng)。
研究人員表示，SRPK1控制著(zhù)蛋白質(zhì)生產(chǎn)過(guò)程中涉及的RNA剪接，RNA剪接會(huì )將RNA準備好用于翻譯成蛋白質(zhì)。通過(guò)RNA測序分析，研究人員證明抑制SRPK1可能導致包括MYB ，BRD4 和MED24在內的許多表觀(guān)遺傳調節因子的異構體發(fā)生變化，這些基因對于白血病的產(chǎn)生有非常重要的作用。尤其是BRD4，這是公認的白血病治療靶點(diǎn)，很多BRD4抑制劑已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗，其中一些已經(jīng)報告了有前景的結果。
抑制SRPK1導致BRD4的主要形式轉換為另一種形式，這種變化對AML的發(fā)展是有害的。
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無(wú)明顯副作用
另外，還有一點(diǎn)值得慶賀的是，實(shí)驗數據表明，雖然該化合物強烈抑制了幾種MLL重排的AML細胞系的生長(cháng)，但并未抑制正常血液干細胞的生長(cháng)，小鼠試驗中未顯示任何明顯的副作用。
研究結果顯示：該化合物對正常造血沒(méi)有持久影響，研究人員使用6劑（每劑2 mg / kg）SPHINX31對野生型CB57BL / 6N小鼠治療兩周后，骨髓來(lái)源的造血干細胞（HSCs）數量沒(méi)有持續變化。早期祖細胞（Lin-，Sca1 +，Kit +），骨髓細胞（Gr1 + / Mac1 +）或B細胞（B220 +），對外周血細胞計數沒(méi)有影響。此外，盡管SRSF1 / 2磷酸化降低，但SPHINX31對正常小鼠造血干祖細胞（HSPCs）的克隆形成潛力沒(méi)有影響。此外，我們發(fā)現1.5、3和6 μM SPHINX31不會(huì )影響正常人臍帶血CD34 +細胞的集落形成能力。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究證明了SRPK1抑制是AML中合理的治療策略，之后可以深入了解其內在的分子機制。該研究的主要作者Tzelepis博士好表示，這種機制可能對于BRD4和SRPK1導致的其他癌癥有效，例如轉移性乳腺癌。
雖然這只是小鼠實(shí)驗，但是其表示出的治療潛力還是非常可觀(guān)的，畢竟相比CAR-T可能引起細胞因子風(fēng)暴，這種溫和無(wú)副作用的“眼藥水療法”如果能成功運用于人體，那將是非常令人欣慰的。
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