12月19日，《Nature Communications》雜志發(fā)表了一項“令人驚訝”的研究。
桑格研究所和諾丁漢大學的研究人員共同發(fā)現(xiàn)，針對一種重要癌癥基因SRPK1的化合物SPHINX31可以在不傷害正常細胞的前提下，殺死白血病細胞。而且據研究人員表示，SPHINX31是一種眼藥水中的活性成分。
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發(fā)現(xiàn)針對AML的新靶點
急性髓性白血?。ˋML）是一種影響所有年齡段人群的血液癌癥，通常需要經歷數(shù)月的強化療并長期住院。急性髓系白血病發(fā)病時，白血病細胞快速大量增殖，體內白血病細胞總數(shù)可達100億個，浸潤骨髓及其他組織，導致正常造血細胞顯著減少，進而導致危及生命的感染和出血。
三十多年來，AML主流治療方法一直沒有太大變化，主要還是依賴于化療，大多數(shù)患者無法治愈，尤其是由MLL基因重排引起的AML亞型預后特別差。
在之前的一項研究中，Vassiliou教授研究團隊開發(fā)了一種基于CRISPR基因編輯技術，并利用這種技術鑒定出了400多種基因，可作為不同亞型AML的治療靶點。之后，科學家發(fā)現(xiàn)其中一個基因SRPK1竟然對MLL重排的AML的生長至關重要。
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活性成分來源于眼藥水
而諾丁漢大學專注于視網膜疾病的David Bates教授無意中得知了這一重大發(fā)現(xiàn)，聯(lián)想到自己正在研究一種眼藥水中的活性成分SPHINX31正好對SRPK1基因有抑制作用。SPHINX31是一種眼藥水的活性成分，這種眼藥水可用于治療視網膜新生血管疾病——視網膜表面的新生血管會自發(fā)出血并導致視力下降。
于是眼病專家和白血病專家開始了合作，碰撞出了一款新的白血病治療方法。
回憶起這次合作，David Bates表示：“當Vassiliou博士告訴我SRPK1對于AML患者的生存至關重要，我立刻想到要和他進行合作，驗證來源于眼藥水的這種抑制劑是否真的可以阻止白血病細胞的生長。
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療效顯著
在最新的研究中，研究人員證明了對SRPK1基因的抑制可導致MLL重排的AML細胞周期停滯，白血病細胞分化，從而使得MLL-重排AML小鼠存活期延長。
研究人員表示，SRPK1控制著蛋白質生產過程中涉及的RNA剪接，RNA剪接會將RNA準備好用于翻譯成蛋白質。通過RNA測序分析，研究人員證明抑制SRPK1可能導致包括MYB ，BRD4 和MED24在內的許多表觀遺傳調節(jié)因子的異構體發(fā)生變化，這些基因對于白血病的產生有非常重要的作用。尤其是BRD4，這是公認的白血病治療靶點，很多BRD4抑制劑已經進入了臨床試驗，其中一些已經報告了有前景的結果。
抑制SRPK1導致BRD4的主要形式轉換為另一種形式，這種變化對AML的發(fā)展是有害的。
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無明顯副作用
另外，還有一點值得慶賀的是，實驗數(shù)據表明，雖然該化合物強烈抑制了幾種MLL重排的AML細胞系的生長，但并未抑制正常血液干細胞的生長，小鼠試驗中未顯示任何明顯的副作用。
研究結果顯示：該化合物對正常造血沒有持久影響，研究人員使用6劑（每劑2 mg / kg）SPHINX31對野生型CB57BL / 6N小鼠治療兩周后，骨髓來源的造血干細胞（HSCs）數(shù)量沒有持續(xù)變化。早期祖細胞（Lin-，Sca1 +，Kit +），骨髓細胞（Gr1 + / Mac1 +）或B細胞（B220 +），對外周血細胞計數(shù)沒有影響。此外，盡管SRSF1 / 2磷酸化降低，但SPHINX31對正常小鼠造血干祖細胞（HSPCs）的克隆形成潛力沒有影響。此外，我們發(fā)現(xiàn)1.5、3和6 μM SPHINX31不會影響正常人臍帶血CD34 +細胞的集落形成能力。
總的來說，這項研究證明了SRPK1抑制是AML中合理的治療策略，之后可以深入了解其內在的分子機制。該研究的主要作者Tzelepis博士好表示，這種機制可能對于BRD4和SRPK1導致的其他癌癥有效，例如轉移性乳腺癌。
雖然這只是小鼠實驗，但是其表示出的治療潛力還是非?？捎^的，畢竟相比CAR-T可能引起細胞因子風暴，這種溫和無副作用的“眼藥水療法”如果能成功運用于人體，那將是非常令人欣慰的。
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