每一年的全球生物制藥都由一些新涌現的技術(shù)定下全年的基調，今年也不例外。在即將過(guò)去的2018年中，首款RNAi療法的誕生、CRISPR技術(shù)的臨床應用、溶瘤病毒療法的回歸、基因療法的全力推進(jìn)以及FDA的新舉措為生物制藥領(lǐng)域貢獻了新的增長(cháng)。這一方面歸功于依舊活躍的投資浪潮，無(wú)論是風(fēng)投公司還是公開(kāi)市場(chǎng)，對生物醫藥產(chǎn)業(yè)的投資在2018年繼續一路高歌猛進(jìn)；另一方面也是這些產(chǎn)業(yè)新技術(shù)的強大轉化力，數十億美元的投入有望誕生下一個(gè)Genetech或者Amgen。

       1、RNA療法積羽沉舟的突破

       2018年絕對是RNA療法里程碑的一年，今年8月AlnylamPharmaceuticals的Onpattro獲得FDA批準，成為首個(gè)上市的RNAi治療藥物后，人們對RNAi藥物的熱情達到了狂熱的程度，為致力于RNA療法開(kāi)發(fā)的公司帶來(lái)了大量資金和關(guān)注。

       Onpattro獲批用于治療一種稱(chēng)為遺傳性轉胸腺色素介導的淀粉樣變性的罕見(jiàn)遺傳疾病。Alnylam 16年磨一劍，一劍封喉。在早期還沒(méi)有大量數據時(shí)，人們對RNA療法表現出了極大的熱情，但是隨著(zhù)一個(gè)又一個(gè)出現的技術(shù)阻礙，導致許多公司在中間幾年放棄了開(kāi)發(fā)這種療法的希望，只有Alnylam堅持了下來(lái)。

       Alnylam預計在2019年會(huì )有第二種RNAi療法獲批。他們還需要證明其產(chǎn)品能夠在市場(chǎng)上取得成功。業(yè)界需要更多的臨床證據，證明這種方法可以在肝 臟之外發(fā)揮作用，而當前的RNAi療法往往靶向肝 臟。

       誠然，RNAi療法仍然存在一些障礙，但對于從事RNA療法開(kāi)發(fā)的團隊，包括小干擾RNA、反義寡核苷酸、信使RNA**或其他新方法來(lái)說(shuō)，Onpattro的獲批已經(jīng)足夠讓他們興奮了。也許在不遠的將來(lái)，一直困擾RNA療法的三大因素：藥物遞送、穩定性和安全性將有所突破，到那時(shí)，RNA療法將進(jìn)入指數增長(cháng)階段，極大地造福人類(lèi)。

       2、CRISPR技術(shù)在爭議中前行

       11月26日，來(lái)自中國深圳的科學(xué)家賀建奎在第二屆國際人類(lèi)基因組編輯峰會(huì )召開(kāi)前一天宣布一對基因編輯嬰兒于11月在中國健康誕生，在她們出生后即能天然抵抗艾滋病，引發(fā)了全球范圍內的廣泛爭議。

       時(shí)間的指針撥回到2012年的夏天，那一年科學(xué)家們展示了一種名為CRISPR/Cas9的新型基因編輯技術(shù)，它可以精確地在試管中切割DNA。僅僅六年后，一家名為Crispr Therapeutics的公司開(kāi)始招募人員進(jìn)行首次臨床試驗，使用基因編輯來(lái)治療一種基因疾病。首先從患有罕見(jiàn)血液病β-thalassemia的患者體內獲取血液干細胞，利用CRISPR編輯技術(shù)改變其基因以增加血紅蛋白的生產(chǎn)能力，隨后再把這些永久改變的細胞回注到患者體內。隨著(zhù)基因編輯進(jìn)入臨床，這種方法的安全性不斷受到質(zhì)疑。今年6月，幾家媒體援引Nature Medicine的兩篇文章稱(chēng)CRISPR可能致癌，但實(shí)際上該研究只是表明CRISPR在某些抗癌基因被破壞或缺失時(shí)能夠更有效地發(fā)揮作用。

       另一篇發(fā)表在Nature Methods雜志上的文章則認為，CRISPR無(wú)意中對整個(gè)基因組進(jìn)行了切割，進(jìn)而可能產(chǎn)生危險的突變并可能引發(fā)癌癥。但在眾多批評該實(shí)驗設計的聲音中，該雜志于今年4月份撤回了這篇文章。來(lái)自制藥企業(yè)的團隊表示，他們的科學(xué)家對這些影響的篩選規模，遠遠大于大多數學(xué)術(shù)研究發(fā)表的論文，結果并沒(méi)有發(fā)現任何可能顯示促進(jìn)腫瘤形成的效應出現。

       不可否認，市場(chǎng)對CRISPR技術(shù)抱以大量的關(guān)注和興趣，不僅來(lái)自行業(yè)人士，也來(lái)自公眾的視角。這也催生了各種有關(guān)CRISPR的夸張新聞報道，當新技術(shù)與倫理和人類(lèi)命運交織在一起，就值得大家深思。

       而就在本月初，由著(zhù)名學(xué)者張鋒博士創(chuàng )建的Editas Medicine公司宣布，美國FDA已經(jīng)接受該公司遞交的IND申請，允許開(kāi)展使用CRISPR基因編輯手段治療Leber先天性黑朦10型患者的臨床試驗。這項臨床試驗是該公司創(chuàng )建以來(lái)啟動(dòng)的首次臨床試驗，有望成為世界上第一款在人體使用的CRISPR療法。這樣看來(lái)不管怎樣，人類(lèi)都要在CRISPR技術(shù)道路上堅定不移的走下去了。

       3、基因療法正變得炙手可熱

       通常來(lái)說(shuō)，如果一款藥物一個(gè)季度只銷(xiāo)售了42瓶，它的市場(chǎng)應該很不理想，但是對于Spark Therapeutics，這卻值得慶祝。上個(gè)月Spark公布了其第三季度的業(yè)績(jì)，他們用這一數字堅實(shí)地證明了一個(gè)幾十年前的想法如今已真正應用于患者治療。

       這些“小瓶子”中每一個(gè)都含有1500億個(gè)DNA填充病毒，在注射到患有罕見(jiàn)遺傳性失明的患者眼中后能夠幫助其恢復視力。2017年底，這種名為L(cháng)uxturna的治療方法成為首個(gè)獲準在美國銷(xiāo)售的基因療法，Spark今年開(kāi)始以85萬(wàn)美元的價(jià)格成對銷(xiāo)售這些“小瓶子”。而Luxturna的出現，也推動(dòng)了該領(lǐng)域的投資，從那以后，人們對基因療法的熱情被點(diǎn)燃了。

       資金充足的初創(chuàng )公司已經(jīng)展示了他們下一代基因療法的雄偉藍圖，已有的基因治療公司則順利的通過(guò)IPO和后續融資籌集了數十億美元。Novartis斥資87億美元收購了AveXis，這是一家為脊髓性肌萎縮癥兒童開(kāi)發(fā)一種挽救生命的試驗性基因療法的公司。明年，它很可能成為FDA批準的第二種基因療法。一切都說(shuō)明，人們不再將投資基因療法當成“賭博”，它已經(jīng)成為一種我們身邊真實(shí)存在的技術(shù)。

       前景光明，并不意味著(zhù)大道坦途，基因療法需要制造數萬(wàn)億的病毒來(lái)進(jìn)行治療，生產(chǎn)需求的增加促使CRO和CMO不斷擴大設備卻仍難以滿(mǎn)足，許多基因療法公司開(kāi)始建立自己的生產(chǎn)線(xiàn)。此外，如何對已上市療法開(kāi)展患者治療后的長(cháng)期監測，確定安全性和有效性是另一個(gè)挑戰。最重要的是價(jià)格， Luxturna 85萬(wàn)美元的定價(jià)實(shí)在不菲，而Novartis最近表示，其脊髓性肌萎縮癥新療法的定價(jià)在400-500萬(wàn)美元之間是合理的。這一價(jià)格將使其成為有史以來(lái)最昂貴的藥物。

       即使有再多阻礙，許多人認為基因療法領(lǐng)域現在已經(jīng)足夠廣泛和先進(jìn)，足以保持向上的勢頭。而對于患者來(lái)說(shuō)，只有一點(diǎn)要求，基因療法所營(yíng)造的美好希望不要只是奢望。

       4、溶瘤病毒療法卷土重來(lái)

       在尋找對抗癌癥新方法的道路上，許多制藥公司正將一種古老的手段重新置于聚光燈下，那就是溶瘤病毒療法，研究人員希望利用這些病毒能使他們的腫瘤免疫療法在更多種類(lèi)的癌癥中發(fā)揮更好的作用。

       溶瘤病毒學(xué)治療的應用可以追溯到一個(gè)多世紀以前，當時(shí)醫生們驚奇的發(fā)現一些癌癥患者在經(jīng)歷病毒感染后得到了治愈。最近幾十年，科學(xué)家們陸續設計出了多種病毒，能夠選擇性地感染和殺死老鼠體內的癌細胞，但在上臨床后卻不太成功。迄今為止，只有Amgen的Imlygic這一種溶瘤病毒療法在美國上市。

       這種情況正在改變，得益于最近一項將溶瘤病毒與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥的研究。檢查點(diǎn)抑制劑給免疫細胞“踩剎車(chē)”，幫助它們發(fā)現和攻擊腫瘤；但腫瘤創(chuàng )造的微環(huán)境往往讓免疫細胞束手無(wú)策。研究發(fā)現將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與溶瘤病毒合用可以利用后者感染腫瘤細胞，破壞其復制和分裂，具有擴散抗癌病毒產(chǎn)生炎癥和喚醒免疫系統的雙重作用。

       人們希望這種聯(lián)合療法能夠成為一種新的治療癌癥的策略，以攻克那些難治性腫瘤。今年，三大制藥公司Merck、Johnson & Johnson和Boehringer ingelheim都收購了溶瘤病毒技術(shù)公司，以與自家的檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，相關(guān)臨床試驗已經(jīng)開(kāi)展。而最受關(guān)注也是最領(lǐng)先的就是Imlygic與默沙東Keytruda的聯(lián)合用藥III期臨床。

       溶瘤病毒技術(shù)經(jīng)歷了波浪式的發(fā)展過(guò)程，如今又與檢查點(diǎn)抑制劑的波浪式進(jìn)程相遇，是蕩出漣漪還是掀起巨浪，行業(yè)和資本都在屏氣凝神，靜候臨床結果。總體而言業(yè)界還是持樂(lè )觀(guān)態(tài)度的，畢竟在精準導 彈橫行的年代，照樣離不開(kāi)大炮的跟進(jìn)式洗地。

       5、FDA今年的一些新舉措

       本月初，今年第54款新藥，用于治療攜帶FLT3基因突變的難治性急性骨髓性白血病的Xospata獲得FDA批準上市，打破FDA年度批準新藥數目的歷史記錄。與我們的CFDA（現NMPA）一樣，對于大洋彼岸的FDA局長(cháng)Scott Gottlieb博士來(lái)說(shuō)，2018年也是忙碌且充實(shí)的一年。

       在這一年，處方藥價(jià)格、阿 片類(lèi)藥物監管成為FDA的首要議程，如何更好的解決美國一些最緊迫的公共衛生問(wèn)題。仿制藥占美國處方的絕大部分，在藥品價(jià)格上，FDA通過(guò)加快對仿制藥的審批來(lái)解決高藥價(jià)問(wèn)題。截至今年9月30日，FDA一共批準了971種仿制藥，已經(jīng)高于2017年的937種。雖然對于專(zhuān)利保護到期的品種在理論上應該是會(huì )更便宜，但如果沒(méi)有太多的仿制藥競爭，它們的價(jià)格反而可能會(huì )飆升。

       至于仿制藥的價(jià)格能夠降低多少，業(yè)界普遍持懷疑態(tài)度。很多藥物并不是技術(shù)專(zhuān)利壁壘比較高，而是因為市場(chǎng)太小，所以仿制藥生產(chǎn)商不愿生產(chǎn)；此外，一些本土市場(chǎng)也不是跨國制藥企業(yè)的首選目標。因此FDA正在考慮在其他發(fā)達國家監管機構之間建立一個(gè)通用的仿制藥審評程序。這將使制藥公司更容易同時(shí)在多個(gè)國家申請批準。由于市場(chǎng)價(jià)格不是FDA直接監管的領(lǐng)域，Scott博士只能采取這樣的“曲線(xiàn)救國”，至于效果，一定不會(huì )有“4+7”帶量采購快刀斬亂麻來(lái)的直接。

       除了藥品價(jià)格，FDA還關(guān)注如何遏制阿 片類(lèi)藥物的擴散，希望通過(guò)放寬對逆轉阿 片類(lèi)藥物過(guò)量的Naloxone的管理來(lái)達到這一目的。FDA還將嚴格控制處方中阿 片類(lèi)藥物的劑量。盡管做出了這些努力，但在11月批準了一種有效的新型阿 片類(lèi)止痛藥Dsuvia后，還是遭到了強烈批評。許多醫生認為迫切需要新的止痛藥，但批評人士說(shuō)，更多的阿 片類(lèi)藥物將加劇濫用和成癮率的上升。

       6、生物制藥行業(yè)豐收的一年

       投資者對生物技術(shù)行業(yè)的熱情在2018年蓬勃發(fā)展，到第三季度，無(wú)論是IPO的公司數量還是它們籌集的資金，都大大超過(guò)了2017年，而2017年本身就是一個(gè)強勁的年份。有業(yè)內人士表示目前正處于生物制藥歷史上最長(cháng)、最活躍的融資窗口，從2013-2018年，上市公司的數量和籌集的資金幾乎與生物制藥行業(yè)之前的整個(gè)歷史數值相當。特別值得注意的是，很多公司尚未有藥物投入臨床階段，仍然可以利用強勁的IPO市場(chǎng)獲得充裕的資金。在今年第四季度，行業(yè)投資增長(cháng)有所放緩，分析人士認為這只是一個(gè)暫停和消化的短暫中場(chǎng)休息。

       除了投資者的踴躍，許多初創(chuàng )企業(yè)也是帶金登場(chǎng)，可謂“腰纏十萬(wàn)貫，騎鶴上揚州”。對50家專(zhuān)注于藥物發(fā)現的初創(chuàng )公司進(jìn)行匯總，它們在今年都成功獲得了A輪融資。數十億美元也給行業(yè)帶來(lái)了新技術(shù)，其中很大一部分集中在三個(gè)治療領(lǐng)域：腫瘤、自身免疫性疾病和中樞神經(jīng)系統。今年的風(fēng)投公司也集中在一些技術(shù)趨勢上，包括下一代細胞療法、基因療法、直接或間接抑制RNA的小分子，以及以前不可成藥蛋白的靶向分子。70%的公司在銀行至少有4000萬(wàn)美元的資金，我們有理由相信，這些新技術(shù)有充足的動(dòng)力將來(lái)可轉化成候選藥物。