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今天美國生物技術公司Relay Therapeutic宣布獲得包括軟銀在內(nèi)諸多投資者提供的4億美元C輪融資，據(jù)說這是生物技術公司史上一筆C輪融資。Relay稱將用這筆錢繼續(xù)完善他們的技術平臺和臨床開發(fā)。Relay成立于2016年，此前獲得5700萬A輪和6300萬B輪融資。
藥源解析
Relay可以算是小分子版本的Moderna，都是故事講的一流、但技術細節(jié)和項目開發(fā)進程表模糊，盡管如此還都獲得大量資本支持和極高估值。Relay的核心技術是計算化學和基于結(jié)構藥物設計（SBDD），但據(jù)知情者說該公司多數(shù)還是實驗科學家。SBDD不是新概念，但傳統(tǒng)的SBDD主要根據(jù)X光衍射蛋白晶體結(jié)構（也有根據(jù)溶液中NMR結(jié)構的，但主流是晶體結(jié)構），只能得到低溫下晶體的瞬間結(jié)構（通常是最穩(wěn)定構象）。Relay的電鏡技術可以得到室溫下蛋白不同瞬間的結(jié)構，即故事的主題歌“從照片到電影”。
蛋白都是動態(tài)分子，所以結(jié)合腔根據(jù)蛋白姿勢（術語叫構象）的不同可能大小、形狀有差異。X光得到只是在實驗條件下最容易生成晶型的結(jié)構，對于成藥性較好蛋白可能知道這個最穩(wěn)定構象結(jié)構就足夠了。但對于成藥性差的蛋白可能需要知道多種構象的結(jié)構信息，因為有些結(jié)合腔可能只在不穩(wěn)定構象中存在、但這可能是你唯一的希望。Relay主要就是開發(fā)針對生物功能確定、但成藥性差蛋白如Kras的小分子藥物，尤其是利用以前未知的新結(jié)合腔。
找到新結(jié)合腔可以通過虛擬篩選（VS）尋找配體，這可能是最有競爭優(yōu)勢的策略因為其它廠家未必有結(jié)合腔信息和計算化學支持。不過基于片段的藥物設計（FBDD）可能最實際，這是針對成藥性差靶點的一個常用技術，但缺點是即使有蛋白結(jié)構指導FBDD還是比HTS優(yōu)化進度慢。Relay還有一個備用計劃，即用DNA編碼化合物庫（DEL）篩選。DEL篩選的缺點是只能找到配體，但無法保證對蛋白功能的影響。另外如果Relay過度依賴DEL可能失去競爭優(yōu)勢，因為DEL有做得更好的企業(yè)（當然有結(jié)構信息是個優(yōu)勢）。
但是這些非經(jīng)典結(jié)合腔到底有多大用現(xiàn)在未知。X光結(jié)構中不存在的結(jié)合腔可能只存在于高能量構象，小分子配體要成藥先要幫靶點蛋白把這筆自由能債務還上。內(nèi)源性配體的結(jié)合腔雖然其貌不揚，但是經(jīng)過數(shù)十億年演化、篩選得到的結(jié)構，其中奧妙并非顯而易見。而隨機形成的結(jié)合腔成藥性要差很多。同樣如果沒有經(jīng)過演化篩選，即使這些結(jié)合腔可以高強度與小分子結(jié)合也未必對蛋白功能有影響、不會改變生物功能。即使存在影響功能的結(jié)合腔，如何找到小分子配體也還面臨不少問題。找到Kras高效配體本身就是一個巨大障礙，今年專門尋找難成藥靶點藥物的Warp Drive Bio關門投奔到Revolution門下。
如果能找到高強度、高過膜性Kras配體無疑是個重要貢獻，但這只是藥物發(fā)現(xiàn)的第一步，后面還有很多障礙。Relay的CSO Murcko曾是福泰的創(chuàng)始人之一，董事長Borisy曾是CombinatoRX的CEO。福泰當年是最早以SBDD為技術平臺的生物技術公司，但30年之后福泰的支柱產(chǎn)品是用細胞表型優(yōu)化得到的幾個CFTR藥物。CombinatoRX的核心技術是其用于尋找復方組合的獨特細胞篩選平臺，結(jié)果新型組合一個沒找到、公司幾經(jīng)倒手最后被印度仿制藥企業(yè)太陽藥業(yè)收購。雖然這些技術難題不意味著這不是個值得探索的方向，但Relay是否值得創(chuàng)紀錄的C輪融資、這個技術平臺和已有技術比到底有多少優(yōu)勢卻是可以商榷。
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