CAR-T細(xì)胞治療更廣闊的市場(chǎng)——實(shí)體瘤

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作者：April Chen 來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-12-21

在剛結(jié)束的2018年ASH年會(huì)上，多家藥企、生物技術(shù)公司發(fā)布了CAR-T療法在血液病的進(jìn)展。從CD19靶點(diǎn)集中的ALL和DLBCL的高熱度開發(fā)，到現(xiàn)在逐步公布的多發(fā)性骨髓瘤初步研究結(jié)果。

在剛結(jié)束的2018年ASH年會(huì)上，多家藥企、生物技術(shù)公司發(fā)布了CAR-T療法在血液病的進(jìn)展。從CD19靶點(diǎn)集中的ALL和DLBCL的高熱度開發(fā)，到現(xiàn)在逐步公布的多發(fā)性骨髓瘤初步研究結(jié)果。然而，目前CAR-T療法還僅針對(duì)整體癌癥適應(yīng)癥的較小細(xì)分市場(chǎng)，其中CD19約占1％，再加上多發(fā)性骨髓瘤可以增加到約3％的癌癥人群，如果能成功進(jìn)入AML領(lǐng)域，也許能覆蓋到4.5%的癌癥人群。但實(shí)體瘤還是更廣闊的市場(chǎng)。

目前，幾家大型的CAR-T療法公司對(duì)實(shí)體瘤的布局有限，諾華和Bluebird的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品在實(shí)體瘤沒(méi)有布局，吉利德科學(xué)雖然也沒(méi)有，但有一個(gè)探索性的TCR研究，只有Juno公司有3個(gè)CAR-T實(shí)體瘤項(xiàng)目和1個(gè)TCR實(shí)體瘤研究。

對(duì)于所有T細(xì)胞療法，實(shí)體瘤是一個(gè)更難的目標(biāo)

首先，需要將改造的T細(xì)胞注射入體內(nèi)后找到目標(biāo)腫瘤。T細(xì)胞通常能自然進(jìn)入并滲入腫瘤，特別是當(dāng)被細(xì)胞因子和趨化因子等化學(xué)信號(hào)吸引時(shí)。但并非所有腫瘤都會(huì)分泌能夠吸引CAR-T細(xì)胞的信號(hào)。相對(duì)于靜脈注射來(lái)說(shuō)，局部將修飾的T細(xì)胞注射入腫瘤中會(huì)是一個(gè)更理想的方式，目前Shanghai GeneChem的CAR-T產(chǎn)品主要都使用經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈輸注給藥TAI，這對(duì)醫(yī)生根據(jù)腫瘤定位和不同腫瘤塊淺表面的判斷有比較大的挑戰(zhàn)。

其次，T細(xì)胞如何能浸潤(rùn)腫瘤，腫瘤塊本身有較高的內(nèi)壓力，并且血管狹窄且非常復(fù)雜。這對(duì)任何T細(xì)胞和較大的蛋白進(jìn)入腫瘤塊都是一個(gè)物理障礙。T細(xì)胞使用粘附分子來(lái)將自己粘附在腫瘤上，然后利用酶溶解腫瘤基質(zhì)使其通過(guò)腫瘤塊，進(jìn)入癌細(xì)胞。

再者，多種可溶性信號(hào)因子可抑制T細(xì)胞殺傷活性，例如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TFGβ），可通過(guò)預(yù)處理消融Tregs將其消融，因Tregs也表達(dá)NKR配體，所以可以通過(guò)NKR CAR-T細(xì)胞將其消除。Juno還改造了CARs使其分泌IL-12，以模擬免疫攻擊SPEAR技術(shù)（Adaptimmune）將可溶性TFGβ受體基因添加到修飾的TCR細(xì)胞，以阻斷TFGβ的抑制活性。

還有，實(shí)體腫瘤內(nèi)部供血不足，氧氣水平低，這會(huì)損害T細(xì)胞功能。低氧還會(huì)導(dǎo)致非常酸性的局部環(huán)境，再次對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生敵意。

抗原的選擇中美對(duì)比

目前用于實(shí)體瘤的CAR-T臨床試驗(yàn)都處于早期，主要看其安全性，可以從抗原的選擇上看CAR-T在實(shí)體瘤的研究方向。

從機(jī)構(gòu)看，美國(guó)多為藥企，中國(guó)多為醫(yī)院。

從適應(yīng)癥看，腦膠質(zhì)瘤、肝癌、胃腸道癌、卵巢癌為各種抗原都主要追逐的適應(yīng)癥，特別是肝癌和胰腺癌多年沒(méi)有突破性進(jìn)展，大量的臨床試驗(yàn)有效性和安全性數(shù)據(jù)可能會(huì)加快抗原在各種適應(yīng)癥探索的腳步。

從抗原上看，EpCAM（Epithelial cell adhesion molecule，上皮細(xì)胞粘附分子）靶點(diǎn)僅有中國(guó)機(jī)構(gòu)在開發(fā)，mesothelin是目前兩國(guó)都最熱門的靶點(diǎn)。

目前不少試驗(yàn)進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)單抗與CAR-T細(xì)胞治療的聯(lián)用，癌癥細(xì)胞表達(dá)的檢查點(diǎn)配體會(huì)阻止T細(xì)胞激活。

CAR-T治療用于實(shí)體瘤在美國(guó)的試驗(yàn)匯總