新聞事件
今天吉利德宣布將以8000萬(wàn)美元（5000萬(wàn)現金、3000萬(wàn)股權）首付、2500萬(wàn)近期里程金、和總額最多可達14億的各種里程金獲得Scholar Rock三個(gè)TGFbeta抗體全球權益的獨家優(yōu)先收購權。吉利德獲得的三個(gè)項目包括兩個(gè)TGFbeta復合物活化抑制劑、和另外一個(gè)機理未公開(kāi)TGFbeta抑制劑。這些產(chǎn)品只用于纖維化治療，SRRK還將自己獨立開(kāi)發(fā)用于IO領(lǐng)域的TGFbeta抑制劑。SRRK負責臨床前工作，如果候選藥物有足夠前景吉利德將負責臨床開(kāi)發(fā)部分和最后商業(yè)化的投入。
藥源解析
TGFbeta通路是高等生命最重要的信號傳遞系統之一，與另外兩條關(guān)鍵通路Wnt/Frizzled和Delta/Notch同步進(jìn)化，共同指揮胚胎發(fā)育和成人后的很多重要生理過(guò)程。幾乎所有人體細胞都分泌TGFbeta、也都表達TGFbeta受體。TGFbeta配體家族共有33個(gè)成員，受體有三大類(lèi)，其中一型受體有7個(gè)亞型、二型受體有5個(gè)亞型，可以形成多種二聚組合與活性二聚TGFbeta結合。這個(gè)調控網(wǎng)絡(luò )對細胞增殖、分化、免疫應答、腫瘤發(fā)生都有重要影響。顯然這種牽一發(fā)而動(dòng)全身的信號是需要受到嚴格監管的，在成為自由活性細胞因子之前TGFbeta與其它蛋白結合處于失活狀態(tài)。SRRK的這幾個(gè)項目據說(shuō)是抑制這些復合物活化，從而比直接抑制TGFbeta選擇性更高、可能更安全。
TGFbeta在傷口愈合過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，而纖維化在某種程度上可以算作內傷的過(guò)度愈合。TGFbeta在很多纖維化疾病中表達升高，促進(jìn)纖維細胞分化、導致細胞外基質(zhì)過(guò)度蓄積。NASH雖然可能主要因為長(cháng)期慢性脂代謝異常引起，但是發(fā)病后核心是肝纖維化。現在治療思路主要還是以控制脂肪代謝為主，明年兩個(gè)最領(lǐng)先的產(chǎn)品、FXR激動(dòng)劑Ocaliva和 PPAR激動(dòng)劑elafibrinor將會(huì )有三期臨床數據公布。從早期數據看這些產(chǎn)品對NASH即使有效也將非常輕微，長(cháng)期看市場(chǎng)對控制纖維化藥物的需求更為迫切。當然如果安全性允許最后組合療法可能最有效。
TGFbeta功能不僅廣泛而且與當下生物學(xué)環(huán)境高度相關(guān)，如既可以是腫瘤抑制因子也可以是腫瘤誘發(fā)因子。相對于表達特異的調控型蛋白，這種類(lèi)似城市里紅綠燈一樣無(wú)處不在的執行型蛋白通常不是理想的藥物靶點(diǎn)。如總統車(chē)隊經(jīng)過(guò)路線(xiàn)要暢通無(wú)阻需要交通部門(mén)指揮，而不是把城里所有紅燈都關(guān)掉。但是硬幣的反面是這條通路功能非常確切，如果廠(chǎng)家在尋找敏感人群、生物標記、疾病進(jìn)程標記花足夠功夫，還是可能找到有效藥物。當然干擾這樣核心的通路副作用不可忽視，尤其是長(cháng)期用藥。亞型選擇性也同樣重要，雖然對抗體藥物來(lái)說(shuō)選擇性通常不是主要問(wèn)題、但脫靶活性也不是沒(méi)發(fā)生過(guò)。所以靶向TGFbeta大方向值得一試，但是要找到有足夠窗口的敏感人群絕不是件容易的事。如同當年國家隊教練施拉普納曾對隊員說(shuō)你要不知怎么踢球就往對方門(mén)里踢，結果足球總在自己半場(chǎng)。
NASH是少數沒(méi)有任何標準療法的大眾常見(jiàn)病，也是少數制藥工業(yè)愿意重金投入的大眾常見(jiàn)病。吉利德在丙肝領(lǐng)域賺了不少快錢(qián)，但這個(gè)市場(chǎng)因患者被快速治愈萎縮也比較快。NASH將成為肝病，最近隨著(zhù)主要大藥廠(chǎng)如施貴寶、諾華、輝瑞的加入無(wú)論新藥發(fā)現還是市場(chǎng)建立都有望加速。這注定是個(gè)高度異質(zhì)化疾病，完全細分病人暫時(shí)做不到、所以組合療法將是早期的主流療法。吉利德最近幾年廣招天下賢士、頻繁收購各種不同機理資產(chǎn)，今天牽手SRRK湊齊了當今NASH最完整產(chǎn)品線(xiàn)。
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